[发明专利]一种恩格列净中间体的制备工艺

说明书

本发明公开一种恩格列净中间体的制备工艺，涉及生物制药技术领域，该工艺以式d结构化合物和s‑3‑羟基四氢呋喃(即化合物e)为起始原料，经脱水得到式c结构化合物；再依次加入碱金属、氯代试剂得到化合物b；进一步在Lewis酸的催化作用下，与式f结构化合物发生傅克反应，合成式a结构化合物；最后经过还原反应制得式g结构的目标化合物。本发明的制备方法成本低，操作简单，废水少，后处理容易，收率高，产物纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，尤其涉及一种恩格列净中间体的制备工艺。

背景技术

恩格列净，化学名称为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基] 甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号是864070-44-0，其结构式如下：

恩格列净在临床上用于治疗2型糖尿病。在生产过程中，常以(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃、(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃等为中间体而制得。

现有技术中，用来制备(3S)-3-[4-[(2-氯-5-卤代苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的方法主要有以下四种：

1、有文献报道了以下制备路线(Organic Letters,2014,16,4090-4093；PCT专利WO2006/120208A；中国专利CN102574829B等)，如线路(1)所示，以5-碘/溴-2-氯-苯甲酸，即线路(1)中1a、1b为原料，经过氯代反应、傅克反应、取代反应、还原反应后得到(s)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃，即线路(1)中2a，或(3S)-3-[4-[(2- 氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，即线路(1)中2b。

总收率可达82.6％，目前国内外很多报道都采用这种制备工艺，但这个方法总体路线过长，工艺成本较高。

2、中国专利CN107311962A公开了一种(s)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，工艺流程如线路(2)所示。以(s)-3-羟基四氢呋喃、4-氟甲苯为原料，在无机碱催化剂、过氧化二苯甲酰、路易斯酸催化剂、N-氯代丁二酰亚胺、氯化亚铜等的存在下，依次经过四步反应制得(s)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。总收率74％，该方法所用原料结构简单且容易购得，但后处理步骤较繁琐，有待改善。

3、中国专利CN106905305A的说明书中公开了一种(3S)-3-[4-[(2-氯-5-卤代苯基)甲基] 苯氧基]四氢呋喃的制备方法，具体工艺如线路(3)所示。以2-氯-5-卤代苯甲酸式化合物 1与苯酚为原料，依次经过傅克酰基化反应、缩合反应、还原反应得到(3S)-3-[4-[(2-氯-5- 卤代苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃式化合物5。总收率85％，该制备方法工艺路线简单，但后处理过程较为复杂，生成的杂质较多，不适合大规模生产。

4、中国专利CN108178751A公开了一种(s)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备工艺，如线路(4)所示，以4-羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、 (s)-3-羟基四氢呋喃进行反应，再与4-碘苯胺反应，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(s)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。总收率78.8％，该方法虽然操作简单，产品收率高，但生成的杂质较多，对环境有害，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决现有制备工艺存在产生废水多、生产成本高、后处理过程繁琐等问题，提供一种恩格列净中间体的制备工艺，以实现恩格列净中间体的大规模生产。