[发明专利]一种恩格列净中间体的制备工艺

权利要求书

1.一种恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于：

(1)所述恩格列净中间体式g结构化合物的化学结构通式如下：

其中，X为溴或碘；

(2)所述制备恩格列净中间体的方法，包括以下步骤：

步骤①以式d结构化合物和s-3-羟基四氢呋喃为起始原料，在溶剂中脱水后得到式c结构化合物；

步骤①

其中，R为苯基或C_0-4的烷基，Z为碳、氮或氧；

步骤②式c结构化合物与碱金属发生反应得化合物m，再加入氯代试剂使其发生氯代反应，合成化合物b；

步骤②

步骤③化合物b与式f结构化合物在Lewis酸的存在下发生傅克反应，得到式a结构化合物；

步骤③

其中，X为溴或碘；

步骤④在Lewis酸的存在下，将式a结构化合物溶解后，加入还原剂，合成式g结构目标化合物；

步骤④

2.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述R为苯基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基，所述Z为碳。

3.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤①还包括如下步骤：

将对甲苯磺酸作为催化剂加入到式d结构化合物、s-3-羟基四氢呋喃、溶剂混合物中，搅拌，减压，加热，使甲苯磺酸溶解；

将混合物逐渐升温至70～95℃，使其充分发生反应；将所得产品用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，即得式c结构化合物；

所述溶剂为甲苯或环己烷。

4.根据权利要求3所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述对甲苯磺酸、式d结构化合物、s-3-羟基四氢呋喃的投料摩尔比为(0.01～0.1):(0.5～3):1。

5.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤②还包括如下步骤：

向式c结构化合物中加入碱金属水溶液，加热至70～95℃，反应4～7h，冷却至20～40℃，分离水层并冷却至5～20℃，用盐酸调节水层的pH至2-3；过滤，洗涤，干燥，得化合物m；

室温下将氯代试剂/催化剂加入化合物m中，加热至30～55℃反应0.5～2h；除去过量的氯代试剂后，将反应物质冷却至室温，得化合物b；

所述的碱金属为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、丁醇钾或酰胺钠；所述氯代试剂/催化剂为SOCl₂/DMF、草酰氯/DMF、NCS/三苯基磷或磺酰氯/四丁基溴化铵。

6.根据权利要求5所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物c与所述碱金属的投料摩尔比为(0.5～2)：1，所述碱金属水溶液的浓度为1％～15％；所述化合物m、催化剂、氯代试剂的投料摩尔比为(3～10):1:(3～9)。

7.根据权利要求1所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤③还包括如下步骤：

将Lewis酸加入到式f结构化合物、化合物b、无水二氯甲烷混合溶液中，在室温下搅拌0.5～3h，回流加热10～20h；

将混合物倒入冰水中，分离有机层，用无水二氯甲烷提取水溶液；组合有机提取物并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到式a结构化合物；

所述Lewis酸为AlCl₃、氯化铁、三氟化硼或五氯化铌。

8.根据权利要求7所述的恩格列净中间体式g结构化合物的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸、式f结构化合物、化合物b的投料摩尔比为(0.5～2):(0.5～2):1。