[发明专利]手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的制备

说明书

本发明提供一种手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的制备方法，以手性亚磷酸环二酯非对映异构体混合物作底物，与芳基卤代物在催化条件下偶联反应，得到磷原子构型保持的手性目标化合物，同时实现不对称动力学控制，其主产物占比可达95％以上，并将其应用到具有抗器官纤维化活性的手性菲罗啉膦酸环二酯衍生物的制备中。

技术领域

本发明涉及药物和农药领域，具体涉及手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的不对称制备方法，所述的一部分化合物可应用于开发器官靶向性抗纤维化治疗药物。

背景技术

芳基膦酸环二酯及其衍生物是一类含有磷手性中心的化合物，作为药物中间体、农药、功能材料以及配体等方面可显示出优秀的性质(Baumgartner,T.；Réau,R.Chem.Rev.2006,106, 4681.；White,A.K.；Metcalf,W.W.Annu.Rev.Microbiol.2007,61,379.；Clercq,E.D.Med. Res.Rev.2009,30,667.)；此外，一些含有磷(膦)酸酯的前药被应用于靶向治疗药物 (J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，312，554)，有文献报道应用1，3-二醇与膦酸形成的膦酸环二酯可实现肝脏靶向给药(J.Med.Chem.2008，51，666)。本公司的授权专利(WO2015154716) 公开了一类菲罗啉膦酸环二酯类化合物在预防或治疗与纤维化相关的疾病中的应用。本发明提供一种手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的制备方法，并应用于前述授权专利中抗纤维化药物(化合物I-c1)的合成，具体路线如下：

上述制备方法的核心步骤是采用从光学活性二醇制备的亚磷酸环二酯(例如化合物III-a1)非对映异构体混合物作为底物，在过渡金属络合物催化条件下(例如Buchwald催化)，与芳基卤代物(例如化合物II-a1)发生偶联反应，得到动力学控制的的手性膦酸环二酯产物(例如化合物I-b2)作为主要产物，主产物比例可达到95％以上。

发明内容

定义和一般术语：

除非另有说明，应当应用本文所使用的下列定义。有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWileySons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

“手性”是具有与其镜像不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过 HPLC、硅胶柱层析或重结晶等方法进行分离。

本发明所使用的的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S., “Stereochemistry ofOrganic Compounds”，JohnWileySons，Inc.,NewYork,1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀R和S表示分子关于其中一个或多个手性中心的绝对构型，使用符号“*”表示分子关于其中一个或多个原子手性中心；使用波浪线表示该化合物作为非对映异构体混合物形式存在，该非对映异构体混合物中与此键相连的原子手性构型定义为R或S。

本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例/实施方案里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。