[发明专利]具有速释和缓释效果的多肽微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种具有速释和缓释效果的多肽微球的制备方法，包括以下步骤：将水溶性多肽与表面活性剂共冻干，得到粉末状共冻干物，然后将所述共冻干物分散于有机溶剂中，得到油相溶液，所述有机溶剂中溶有含有疏水链段的高分子聚合物；将所述油相溶液与高分子聚合物的不良溶剂混匀，形成包裹了高分子聚合物的多肽微球，然后将混合物加入固化剂中，使多肽微球固化完全，得到所述具有速释和缓释效果的多肽微球。本发明采用相分离法进行多肽微球的制备，避免极性溶剂的使用，有效提高安全性，所制备的微球同时兼备速释与缓释效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种具有速释和缓释效果的多肽微球及其制备方法。

背景技术

多肽蛋白类药物通常因其稳定性及半衰期等原因，需要长期频繁注射给药，造成患者顺应性差。近年来缓控释制剂发展迅速，多肽蛋白类药物的缓控释长效注射制剂的开发也取得了一定的进展，主要有埋植剂和微球注射制剂两大类。

将蛋白多肽类药物制备成为微球可以达到掩味，提高蛋白多肽类药物的稳定性，制剂靶向性的作用，可延长药物作用时间，进而提高疗效。微球制备方法通常有乳化溶剂挥发法、相分离法、热熔挤出法和喷雾干燥法。

热熔挤出法由于对温度有较高的要求，较少用于蛋白多肽这类不稳定的药物的微球制备，此外，喷雾干燥法由于其收率低、损失较大的原因并不适用于价值较高的蛋白多肽类药物。复乳化溶剂挥发法是蛋白多肽类药物微球制备的常用方法，然而，载药量与包封率较低及突释较高的问题是该法最常见的问题，如中国发明专利CN104010629中醋酸曲普瑞林微球突释作用过大，会带来很多副作用。相分离法的应用可以有效提高载药量与包封率，但是通常水溶性蛋白多肽类药物的分散情况会显著影响所得微球的载药量、包封率以及释放情况。

中国发明专利CN201811434326公布了一种多肽微球及其制备方法，以相分离法制备多肽微球，但该工艺中采用极性溶剂如冰乙酸和二甲亚砜来溶解蛋白多肽类药物。根据2015版中国药典说明，冰乙酸(醋酸)和二甲亚砜均为第三类溶剂，均需要通过残留溶剂的检测来证明其安全性，存在较大的安全问题。另外，该专利所示释放图初期释放过低，注射后起效缓慢。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种具有速释和缓释效果的多肽微球及其制备方法，本发明采用相分离法进行多肽微球的制备，避免极性溶剂的使用，有效提高安全性，所制备的微球同时兼备速释与缓释效果。

为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明的第一个目的是提供一种具有速释和缓释效果的多肽微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)将水溶性多肽与表面活性剂共冻干，得到粉末状共冻干物，然后将所述共冻干物分散于有机溶剂中，得到油相溶液，所述有机溶剂中溶有含有疏水链段的高分子聚合物；

(2)将所述油相溶液与高分子聚合物的不良溶剂混匀，形成包裹了高分子聚合物的多肽微球，然后将混合物加入固化剂中，使多肽微球固化完全，得到所述具有速释和缓释效果的多肽微球。

进一步地，在步骤(1)中，所述水溶性多肽选自曲普瑞林或其盐、戈舍瑞林或其盐、亮丙瑞林或其盐、布舍瑞林或其盐、奥曲肽或其盐、艾塞那肽或其盐、兰瑞肽或其盐、利拉鲁肽或其盐、胸腺五肽和生长激素中的一种或几种。

优选地，水溶性多肽选自曲普瑞林或其盐。更优选地，水溶性多肽为醋酸曲普瑞林。

进一步地，在步骤(1)中，所述表面活性剂选自多元醇型共聚物、聚氧乙烯型共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或几种。

优选地，表面活性剂选自聚山梨酯、卖泽、苄泽和泊洛沙姆中的一种或几种。

更优选地，表面活性剂选自聚山梨酯，如吐温80或吐温20。