[发明专利]一种透明质酸修饰的肿瘤微环境特异性释药的两亲性壳聚糖衍生物载体的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种透明质酸修饰的肿瘤微环境特异性释药的两亲性壳聚糖衍生物作为抗肿瘤药物载体，本发明还涉及该载体的制备方法及其应用。

背景技术

癌症自发现之初就一直是威胁人类生命健康的重大疾病，目前临床主要依靠药物化学治疗癌症。目前人们对肿瘤机制的研究不断深入，肿瘤细胞内信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡、血管生成以及细胞转移、浸润等各种基本过程正在被逐步阐明，许多抗肿瘤药物随之研发，这些药物除通过抑制增殖或诱导凋亡等直接杀伤外，还通过免疫调节、抑制转移等间接调节作用于肿瘤细胞。但大多数抗肿瘤药物均为水难溶性化合物，具有口服吸收较差，生物利用度较低，且体内代谢快，维持有效血药浓度的时间较短，难于制备适宜制剂等缺点。目前多使用制成脂质体、表面活性剂、包合物等方法来增加抗肿瘤药物的溶解度，然而有些低分子表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油有较强的毒副作用，有些脂质体及包合物也存在靶向分布不好、载药量低、不稳定等问题。因此，建立一种高效负载、稳定转运、肿瘤细胞特异性摄取并能在靶部位定位释药的纳米靶向载体技术，实现抗肿瘤药物的安全、高效细胞内递送，是目前抗肿瘤药物递送系统设计追求的目标之一。

聚合物胶束两亲性高分子材料作为一种近几年来高速发展的药物载体材料，在同一分子中具有亲水链段和疏水链段，能在水中自组装成内部疏水，外部亲水的核壳型纳米胶束，因而大大提高了药物的溶解度。此外，其突出优势还表现在(1)两亲性高分子材料的疏水链段在水中的聚集力较强，疏水内核较稳定，载药制剂稳定性高；(2)纳米制剂具有实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)，能使药物在病变部位富集，实现对病变组织的被动靶向性；(3)通过肿瘤微环境中特定的酶或pH或还原环境等条件，在病灶部位快速释放药物，降低对正常组织的毒副作用，提高生物利用度。

壳聚糖是天然界唯一带有正电荷的多糖，具有来源广泛、性质稳定、无毒、良好的生物相容性和生物可降解性等优点。壳聚糖分子链上带有大量活性氨基和羟基，易于化学修饰而改善其物理化学性质。

低分子量透明质酸是一种带负电荷的线性糖胺聚糖(MW＜10KDa)，具有生物相容、生物可降解、无任何免疫原性的优点，透明质酸对绝大多数肿瘤细胞(如卵巢癌、头颈部癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、直肠癌、结肠癌、白血病等)具有高度亲和性，能与肿瘤细胞表面CD44、RHAMM、HARE和LYVE-1受体特异性结合而被内吞至肿瘤细胞内。

然而由于两亲性壳聚糖形成的胶束独特的多核结构及疏水微区和难溶性药物的高相容性，药物释放速度非常缓慢，肿瘤部位释放的少量药物量不足以起到抗肿瘤效果，严重影响了药物疗效的发挥。因此环境响应性且生物可降解的聚合物胶束用于相应肿瘤特定环境以获得药物的快速释放，在特定行为下产生更高的抗肿瘤效果。近年来，药理学家研究发现，肿瘤组织由于其代谢异常，导致了其细胞质、线粒体及细胞核内具有高浓度的内还原型谷胱甘肽(GSH)(2～10mM)，是正常细胞内环境GSH浓度的4倍以上，是细胞外液及循环系统的100～1000倍(2～20μm)，因此表现为独特的强还原生理特征。因此，可利用该独特的肿瘤微环境设计还原敏感触发释药功能的靶向聚合物纳米胶束，以解决其药物释放过于缓慢的问题。