[发明专利]一种透明质酸修饰的肿瘤微环境特异性释药的两亲性壳聚糖衍生物载体的制备和应用

权利要求书

1.一种透明质酸修饰的肿瘤微环境特异性释药的两亲性壳聚糖衍生物载体，其特征在于该载体是在壳聚糖骨架上首先引入亲水基团，然后通过含二硫键的可特异降解的连接臂引入疏水基团，使其具有两亲性，该两亲性衍生物在水性介质中可自组装为纳米胶束，该纳米胶束可有效荷载抗肿瘤药物，并进一步通过电荷吸附原理修饰以靶分子透明质酸，靶向到达肿瘤微环境后，透明质酸被病灶细胞内透明质酸酶降解，连接臂二硫键可被病灶细胞内高浓度还原性物质谷胱甘肽降解，从而导致药物快速从胶束中释放出来，作用于病灶部位，可显著提高病灶部位游离药物的浓度、疗效和生物利用度。

2.如权利要求1所述的一种透明质酸修饰的肿瘤微环境特异性释药的两亲性壳聚糖衍生物载体的结构如下列化学式所示：

其中GC为壳聚糖分子链，所述分子量在1×10⁴～1×10⁶，脱乙酰度＞75％；

R1为亲水基团，所述亲水基团选自羟乙基、羧甲基；

p为壳聚糖骨架上亲水基团R1取代度，所述亲水基团取代度为80～150％；

m+n为二硫键连接臂所含亚烷基个数，连接臂亚烷基个数为2～16；

R2为疏水基团，所述疏水基团选自C₂～C₁₈脂肪胺(酸、醇)、精氨酸、聚乙烯亚胺、硬脂酸、脱氧胆酸等；

q为壳聚糖骨架上疏水基团R2取代度，所述疏水基团取代度为0.5～20％；

HA为低分子量透明质酸，所述分子量1×10³～1×10⁴。

3.如权利要求1所述的透明质酸修饰的肿瘤微环境特异性释药的两亲性壳聚糖衍生物载体，其特征在于壳聚糖是自然界唯一大量存在的高分子碱基多糖，其分子链上带有大量的活性氨基和羟基，易于化学修饰。透明质酸是一种天然聚阴离子多糖，且透明质酸能与能与肿瘤细胞表面CD44、RHAMM、HARE和LYVE-1受体特异性结合而被内吞至肿瘤细胞内，可以实现抗肿瘤药物的靶向递送。

4.如权利要求1所述的透明质酸修饰的肿瘤微环境特异性释药的两亲性壳聚糖衍生物载体，其特征在于连接臂含有病灶部位特异性降解的二硫键，且两端的反应基团为氨基或羧基或一端反应基团为氨基另一端反应基团为羧基。壳聚糖分子与连接臂通过酰胺键相连，连接臂与疏水基团通过酰胺键或酯键相连。