[发明专利]注射用紫杉醇组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及注射用紫杉醇组合物及其制备方法。

技术背景

紫杉醇(paclitaxel)是20世纪末由美国施贵宝公司开发的一种天然抗癌药物，属于细胞抑制剂类药物，其作用机理独特，对很多耐药病人有效。具体来说，紫杉醇可促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，使微管稳定，从而导致微管束的排列异常，使纺垂体失去正常功能而导致细胞死亡，对乳腺癌、卵巢癌疗效突出，在临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗。

由于紫杉醇几乎不溶于水且胃肠道屏障透过性较差，因而导致紫杉醇不能被口服生物利用。目前，临床中使用的紫杉醇制剂都是静脉注射剂，具体来说，使用了利用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)-无水乙醇(以体积比计，V∶V＝50∶50)进行增溶而制成的制剂。但是，该制剂易引起严重的过敏反应，极大地限制了紫杉醇的临床应用。因此，研发出一种安全、稳定、高效的紫杉醇新制剂一直受到人们的关注。

专利文献1公开了一种新的静脉注射用紫杉醇微乳及其制备方法，然而，所制备的紫杉醇微乳的平均粒径为60-600nm，即粒径范围较广，不利于注射微乳的稳定性。专利文献2公开了一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法，该药物组合物由紫杉醇、乳化剂、油相、赋形剂、酸度调节剂和水相制成，其处方比例由如下重量份组成：紫杉醇30、乳化剂1500～3000、油相100～350、水相5000～50000，然而，该药物组合物使用了15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚山梨酯80作为乳化剂，两者均存在一定的溶血性风险，因此临床使用上存在一定的安全风险，且载药量较低。专利文献3公开了一种含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法，该组合物在一定程度上改善了现有制剂的不足，但是，环糊精本身存在极高的肾毒性。专利文献4公开了一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，然而，脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差，且成本高，不利于产业化。专利文献5公开了一种紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法，但是，所述紫杉醇脂质微球注射液使用吐温作为表面活性剂之一，因而同样存在一定的溶血性风险。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：CN1634021A

专利文献2：CN103110581A

专利文献3：CN1931368A

专利文献4：CN101011357A

专利文献5：CN101204373A

发明内容

本发明所要解决的课题

如上所述，现有的注射用紫杉醇制剂存在下述问题：稳定性差(例如易分层、包封率低、易泄漏、无法耐受高压灭菌等)、载药量低、在用药安全方面存在风险(例如聚山梨酯80的安全性、环糊精的肾毒性等)，另外，生产成本高，不利于产业化。

本发明的发明人为了克服上述的现有注射用紫杉醇制剂的不足而进行了深入的研究，结果发现：通过采用特定的组成成分，从而能够提供下述的注射用紫杉醇组合物，其载药量高、脂质含量低、稳定性好(即，粒径较小且分布窄、不易分层、包封率高、可耐受高压灭菌等)；另外，本发明所述的注射用紫杉醇组合物中，并不采用毒性较大的聚氧乙烯蓖麻油或环糊精等，因此，与以往相比，降低了含紫杉醇的组合物的用药风险，可提高患者的顺应性；进而，本发明所述的注射用紫杉醇组合物易于产业化，至此，完成了本发明。

另外，本发明还提供上述注射用紫杉醇组合物的制备方法。

用于解决课题的手段

本发明包括下述内容。

[1]一种注射用紫杉醇组合物，其特征在于，

包含紫杉醇、注射用油、乳化剂、和稳定剂，

所述注射用油为选自大豆油、橄榄油、薏仁油、中链甘油三酯、以及维生素E及其衍生物中的至少一种，

所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种、以及氨基酸。

[2]根据[1]所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，

所述注射用油至少含有维生素E及其衍生物中的至少一种。

[3]根据[1]或[2]所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，

所述氨基酸为选自组氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸和亮氨酸中的至少一种。

[4]根据[1]～[3]中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，为注射用紫杉醇微乳，其中，按重量百分比计，含有下述成分：

其余为注射用水。

[5]根据[4]所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，按重量百分比计，含有下述成分：