[发明专利]合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3;5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法

说明书

本发明公开了一种合成奈妥吡坦中间体杂质2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)丙酸的方法，包括如下步骤：将2‑氰基丙酸盐与3,5‑双三氟甲基卤代苯溶于第一溶剂中，在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)丙腈；将2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)丙腈和碱加入第二溶剂中生成2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)丙酸盐，然后酸化得到2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)丙酸。本发明提出的合成奈妥吡坦中间体杂质2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)丙酸的方法，原料便宜易得，操作简单，合成容易，不会发生副反应，具有较高的产率。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法。

背景技术

奈妥吡坦(Netupitant)是一种新药，用于预防癌症化疗开始后急性期与延迟期(从化疗后25小时到120小时)产生的恶心和呕吐。结构式如下：

其中，2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸是其关键的合成片段中间体。目前最为方便得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸合成方法是F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人报道的用正丁基锂将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸的苄位锂化，得到双阴离子，而后用碘甲烷进行双甲基化：

利用该合成方法，无法避免会得到单甲基化的副产物杂质。而药物中间体中单杂分析对于药物中间体的质量分析是至关重要的。

发明内容

本发明提出了一种合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，工艺简单，成本低廉，操作安全，可高选择性规模化获得奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸。

本发明提出的一种合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，包括如下步骤：

S1、将2-氰基丙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于第一溶剂中，在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙腈；

S2、将2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙腈和碱加入第二溶剂中生成2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸盐，然后酸化得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸。

优选地，S1中，2-氰基丙酸盐如式I所示，其中M为碱金属和碱土金属中的任一元素，

其中，当M为钾元素时，2-氰基丙酸盐则为2-氰基丙酸钾。而由2-氰基丙酸乙酯来制备2-氰基丙酸钾的具体步骤如下：将0.56g氢氧化钾(10mmol)和25ml乙醇混合得到物料a；将1.27g 2-氰基丙酸乙酯(10mmol)和10mL乙醇混合得到物料b；在搅拌过程中向物料a中滴加物料b，滴加完毕后继续搅拌2h，然后减压旋转蒸发除去乙醇，过滤，乙醚洗涤得到白色固体，即为2-氰基丙酸钾，其产率为97％。

优选地，S1中，3,5-双三氟甲基卤代苯如式II所示，其中X为氯或溴，

优选地，S1中，2-氰基丙酸盐和3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8～1.2：1。

优选地，S1中，第一溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的一种或两种以上组合物。

优选地，S1中，第一溶剂与2-氰基丙酸盐的质量比为2～10：1。

优选地，S1中，钯催化剂中的钯元素与2-氰基丙酸盐的物质的量之比为0.1～1：100。