[发明专利]合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3;5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法

权利要求书

1.一种合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、将2-氰基丙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于第一溶剂中，在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙腈；

S2、将2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙腈和碱加入第二溶剂中生成2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸盐，然后酸化得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸；

S1中，2-氰基丙酸盐如式I所示，其中M为碱金属和碱土金属中的任一元素，

3,5-双三氟甲基卤代苯如式II所示，其中X为氯或溴，

S1中，2-氰基丙酸盐和3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8～1.2：1；

S2中，第二溶剂与2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙腈的质量比为1～10：1。

2.根据权利要求1所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，第一溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的一种或两种以上组合物。

3.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，第一溶剂与2-氰基丙酸盐的质量比为2～10：1。

4.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，钯催化剂中的钯元素与2-氰基丙酸盐的物质的量之比为0.1～1：100。

5.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，钯催化剂为乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、二聚烯丙基氯化钯中的一种或两种以上组合物。

6.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基胺基)联苯、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9,9-二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-2,2'-双-(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的一种或两种以上组合物。

7.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，有机磷配体与钯催化剂的物质的量之比为1～3：1。

8.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，脱羧氰甲基化反应的温度为120～160℃，脱羧氰甲基化反应的时间为12～24h。

9.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S2中，第二溶剂为水或醇类。

10.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S2中，第二溶剂为高沸点多元醇。

11.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S2中，第二溶剂为乙二醇和/或丙三醇。

12.根据权利要求1或2所述合成奈妥吡坦中间体杂质2-(3,5-双三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S2中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或两种以上组合物。