[发明专利]一种制备吉法酯的方法

说明书

技术领域

本发明属医药化工技术领域，具体的说，涉及一种制备吉法酯的方法。

背景技术

吉法酯（Gefarnate），具有加速新陈代谢，调节肠胃机能和胃酸分泌，加强粘膜保护等作用。最初由卷心菜分离所得，后由Adami等合成而得，化学名为[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯基](4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸酯，分子式为C₂₇H₄₄O₂，结构式如下所示：

中国专利ZL200910000897.7中公开了一种吉法酯的制备方法，该方法以橙花叔醇为原料，与原乙酸三甲酯在酸催化剂存在的条件下进行加热反应，得到一中间产物，强碱作用下水解该中间产物得(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸（结构式如下所示），加入香叶醇在二甲苯中回流，得到吉法酯；中国专利ZL201010151582.5中公开了另一种吉法酯的制备方法，该方法通过将上述(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸用有机溶剂二甲苯溶解后加入香叶醇加热至130～160℃反应后，经柱层析得到吉法酯。在上述方法中，首先，二甲苯沸点为137～140℃，有毒易致癌，且与产品的分离较为困难，容易在产品中残留；其次，以二甲苯为溶剂进行回流反应，反应温度相对较高，除易导致(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸高温变性造成浪费外，且反应后需长时间蒸馏除去二甲苯，再进行后续纯化，增加了生产成本；第三，回流反应能耗较大。

中国专利ZL201010295928.9中公开了另一种吉法酯的制备方法，该方法通过将上述(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸酰氯化后，向反应液中加入碱，再加入香叶醇回流，得到吉法酯。该方法采用的氯代试剂是三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、草酰氯，它们都具有高毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，容易对环境造成严重污染，对人体危害性较大；另外回流反应能耗较大。

中国专利ZL201110021222.8中公开了另一种吉法酯制备方法，该方法在由上述(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸生成吉法酯的过程中，采用向(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸中加入三苯基磷、香叶醇和二氯甲烷，降温至-5℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯，保温-5℃～0℃反应2小时，过滤，用5%碳酸氢钠洗涤3次，水洗3次，干燥后减压蒸馏得吉法酯。在该方法中，三苯基磷为有毒原料，偶氮二甲酸二异丙酯分解产生氮氧化物、一氧化碳、刺激性和有毒的烟雾和气体，容易对环境造成严重污染，对操作人员危害性较大。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种更加环保、安全、经济的制备吉法酯的方法。

本发明提供的制备吉法酯的方法包括如下步骤：

1）将假丝酵母脂肪酶加入到包含有(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸和香叶醇的混合物料中，加热反应，过滤，得滤液；

2）除去步骤1）所得滤液中剩余的(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸以及香叶醇和水；

3）对步骤2）所得的产物于0～-0.1MPa蒸馏除去沸点为90℃以下的馏分，得吉法酯。

上述步骤1）中所述的(4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯基酸、香叶醇与假丝酵母脂肪酶的质量比优选为1:0.52～0.58:0.114～0.227；所述的加热反应时间优选为72～120小时。

上述步骤1）中所述的混合物料优选为包括有机溶剂的混合物料，该有机溶剂优选为正戊烷或正己烷。

上述步骤1）中所述混合物料优选为包括干燥剂的混合物料，该干燥剂优选为无水硫酸镁。

上述步骤1）所述的加热反应优选为在加热的同时回流分水。

作为优选,上述步骤1）所述的滤液是这样得到的：在步骤1）所述的过滤后，向留下的液体中加入质量百分比为5%～10%硫酸溶液搅拌30～60min，分层去掉下层液体，上层液体加入饱和氯化钠溶液搅拌10～30min后分层，并重复该步骤2～4次至测pH值为中性，向上层液体中加入无水硫酸镁，放置24～48小时，每隔2～12小时搅拌2～30min，过滤，得滤液。