[发明专利]萘丁美酮中间体2-甲氧基-6-萘甲醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体是涉及一种萘丁美酮中间体2-甲氧基-6-萘甲醛的合成方法。

背景技术

萘丁美酮（Nabumetone）又名萘普酮、瑞力芬、奈布美通，化学名为4-(6-甲氧基-2-奈基)-2-丁酮，是英国Beecham公司开发的新一代非甾体抗炎镇痛药，1985年首先在爱而兰以商品名RELIFEX销售。萘丁美酮属于酮型结构的前体药物，具有解热、镇痛及抗炎作用，其在肝脏内可被代谢为具有生物活性的6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MAN），代谢物无肝肠循环，而是经尿液排出体外。萘丁美酮为非酸型抗炎药，对胃肠粘膜无直接刺激作用，长期服用耐受性好，具有较长半衰期，是一个对各类炎症和疼痛症均具有较好疗效的一线治疗药物（陈小全，左之利，仇玉芹 等. 萘丁美酮合成的改进. 有机化学, 2010, 30(7): 1069-1071.）。

自1972年Chatterjee等人发表论文报道萘丁美酮的合成方法至今（Chatterjee J N et al. Indian J Chem 1973, 11：214），有关该药物的合成已有不少报道。其中，以2-甲氧基-6-萘甲醛为中间体进而合成萘丁美酮的路线，因其具有原料易得、操作简便、生产成本低等优点，颇受医药工作者的关注。因此，对2-甲氧基-6-萘甲醛的合成工艺研究就显得尤为重要。目前，已有的关于该中间体合成的文献报导多以2-萘酚为起始原料，经甲基化、溴化、金属还原制得2-溴-6-甲氧基萘，再经格氏反应制备得到2-甲氧基-6-萘甲醛。在还原步骤中，目前常见的金属还原剂是金属锡（陈万杰. 萘普酮合成路线概述. 医药工业，1987, 18(10)：477-478），但存在价格昂贵、选择性差、还原产率底等缺点，限制了该工艺的发展及应用。因此，本申请拟对制备2-甲氧基-6-萘甲醛中间体的金属还原步骤进行改进，即以廉价易得的锌铜合金替代现有的还原剂金属锡，从而提高反应选择性，节约成本，提高经济效应。

发明内容

本发明目的是提供一种萘丁美酮中间体6-甲氧基-2-萘甲醛的制备方法，以克服现有技术中存在价格昂贵，选择性差等缺陷。

为了实现上述目的，本发明的解决方案是：

萘丁美酮中间体2-甲氧基-6-萘甲醛的制备方法，包括以下步骤：以2-甲氧基萘为初始原料，经溴化得到1,6-二溴-2-甲氧基萘，在溶剂中采用锌铜合金作为还原剂，其中锌的质量分数为50%～100%，经金属还原制得6-溴-2-甲氧基萘后，再进一步经格氏反应制备得到2-甲氧基-6-萘甲醛。

本发明的反应路线如下：

金属还原反应时，温度和反应时间对产品的收率均有影响，温度过高，反应时间过长，容易导致1,6-二溴-2-甲氧基萘的两个溴均被还原，生成副产物；但若反应温度过低，时间过短，会导致反应速度慢，反应周期过长。

所述的金属还原反应温度为40～120 ^oC，反应时间为0.5～20小时，金属还原剂用量与反应底物1,6-二溴-2-甲氧基萘的摩尔比为1: 0.01～1。优选：金属还原反应温度为60～120 ^oC，反应时间为0.5～10小时，金属还原剂用量与反应底物1,6-二溴-2-甲氧基萘的摩尔比为1: 0.1～0.5。

所述的金属还原反应所用溶剂为醋酸与水的混合溶液，质量比为醋酸 : 水＝1～50 : 1。优选：金属还原反应所用溶剂为醋酸与水的混合溶液，质量比为醋酸 : 水＝1～10 : 1。

本发明的特点在于对现有制备方法中金属还原步骤进行改进，金属还原制备6-溴-2-甲氧基萘时，采用锌铜合金代替金属锡为还原剂。

采用上述方案后，利用本发明所述方法制备萘丁美酮中间体6-甲氧基-2-萘甲醛，具有产率高（75%以上），产品纯度高等优点。

本发明方法所采用的金属还原剂成本低廉，来源广泛，选择性好，并且该方法操作工艺简单，反应条件温和，利于工业化及商业化生产并具有生产成本优势。

附图说明

图1是实施例1中6-溴-2-甲氧基萘的核磁谱图；

图2是实施例1中6-溴-2-甲氧基萘的红外谱图；

图3是实施例2中6-溴-2-甲氧基萘的高效液相色谱图。

具体实施方式

    下面结合实施例对本发明方法作进一步阐述，但不限于以下实施例。

实施例1

6-溴-2-甲氧基萘的制备