[发明专利]一种替卡格雷的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及替卡格雷的一种新晶型及其制备方法，含有这种新晶型的药物组合物，以及这种新晶型用于制备抗血栓药物中的应用。 

背景技术

替卡格雷（Ticagrelor），化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，结构如式I所示，其可按CN1432017中公开的方法制备得到。 

替卡格雷是首个可逆的P2Y₁₂血小板抑制剂，用来减少急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的发生率。本品由阿斯利康(AstraZeneca)开发，商品名为Brilique，2010年12月在欧盟首次获得上市批准，2011年2月在英国首次上市；同年8月在美国也获准上市批准，现已在全球40多个国家上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是抗凝血药物中的一个佼佼者。 

替卡格雷属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。替卡格雷具有多晶现象，如专利CN1432018公开了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ四种晶型，以及一种α形态的无定形。又如，IP.com Journal,2011,11(7A):3.(IPCOM000207908D)中公开了替卡格雷的另一种新晶型（以下将其命为“晶型Ⅴ”）。由于晶体在稳定性、制剂工艺操作性等方面与无定形体相比具有优势，因此一般优选药物活性成分的晶体形式用于制剂制备。上述替卡格雷晶体的5种晶型的特征及制备方法列于下表： 

我们在对替卡格雷晶型研究过程中，惊喜地发现了替卡格雷的另一种新晶型，它具有明显的区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适用于多种制剂。 

发明内容

本发明的目的在于提供制备工艺简便、实用性强的替卡格雷新晶型，以及制备这种新晶型的方法。 

为了实现该目的，本发明提供了一种具有一定X-射线粉末衍射图谱特征的替卡格雷新晶型，将其定义为替卡格雷晶型B。 

本发明提供的替卡格雷晶型B的X-射线粉末衍射图谱（使用CuKα源）的特征为：在2θ值约为6.0°、11.9°、14.3°、16.7°、20.4°、24.3°等位置有对应的特征衍射峰。 

在一具体实施方案中，本发明所述的替卡格雷晶型B的X-射线粉末衍射图谱中，在2θ值约为4.8°、6.0°、6.9°、8.2°、11.9°、13.8°、14.3°、16.7°、17.6°、18.6°、20.1°、 20.4°、20.6°、21.6°、23.8°、24.3°、29.6°等位置有对应的特征衍射峰。 

上述术语“约”指±0.2°的范围。 

在一具体实施方案中，本发明提供的替卡格雷晶型B具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。 

本发明提供的替卡格雷晶型B含量(质量含量)一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。 

本发明的替卡格雷晶型B的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪的CuKα源测定完成的。“环境湿度”一般是0~40℃；“环境湿度”一般是30%~80%的相对湿度。 

本发明提供的替卡格雷晶型B的代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图中。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。 

本发明的另一目的在于提供一种替卡格雷晶型B的制备方法，该方法包括将替卡格雷从含有N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中析晶出来。 

该方法具体包括： 

(1)、将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与另外一种或多种适宜溶剂组成的混合溶剂中； 

(2)、冷却或加入反溶剂析晶； 

(3)、分离析出的固体。