[发明专利]12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物、其制备方法、制剂及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类新型的12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物。本发明还公开了这些12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗肿瘤疾病或病症中的应用。 

背景技术

蜀羊泉(千年不烂心、白毛藤、苦茄)，为植物茄科千年不烂心Solanum dulcamara L.的全草，产于全国大部分地区。夏秋季采收，洗净，晒干，生用，亦用鲜品，含蜀羊泉碱、澳洲茄胺、苦茄碱及茄解碱等成分。 

蜀羊泉碱(soladulcidine，1)，又称蜀羊泉次碱，是一类C27的甾体生物碱，具有抗真菌(Planta Med，1996，14：392-401)和诱导先天性颅面畸形等作用(J Nat Toxins，1990，5：25-38)。 

已有文献报道了2α-蜀羊泉碱(Phytochemistry，1992，31，725～726)、15α-羟基蜀羊泉碱(Tetrahedron Lett，1965，6，1947～1952)和23-羟基蜀羊泉碱(Phytochemistry，1993，32，1607～1609)，但均未给出生物活性数据。Solalyratines A和solalyratines B为两个甾体生物碱糖苷，其苷元均为蜀羊泉碱，也未报道生物活性(Chem.Pharm.Bull.1997，45，1381-1382)。以海柯吉宁(hecogenin)为起始原料，经5步反应制备得蜀羊泉碱，其中一个化合物对人前列腺癌细胞PC-3具有较好的增殖抑制活性(IC₅₀＝4.8μmol/L)，该化合物为C3-OH位置修饰的蜀羊泉碱E环开环产物(中国药科大学学报，2010，41，693-698)。 

澳洲茄胺(solasodine，2)与蜀羊泉碱结构类似，两者仅在C5，C6位上存在区别，具有抗肿瘤、抗炎、平喘等活性。澳洲茄胺是许多甾体药物的重要前体，以单体或皂苷形式广泛存在于茄属植物中。澳洲茄胺的无机酸和有机酸盐具有抗肿瘤、抗炎平喘活性(CN1552724A、CN1345728A、C1546518A)。BEC(Coramsine)为含有澳洲茄胺苷元的solamargine和solasonine的等量混合物，用于治疗恶性黑色素瘤，目前处于临床IIb期(Cancer Lett，1990，55，209～220；Cancer Lett，1990，55，221～225)。澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷对人口腔上皮癌细胞KB、人前列腺癌细胞PC3等肿瘤细胞及其耐药株具有较强的细胞毒活性(CN101974067A)。 

发明内容

本发明首次公开了通式(I)所示的具有药用价值的新型12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物、其制备方法及医药用途，包括在制备抗肿瘤药物方面的用途。此外，本发明还提供了一种含有通式(I)所示化合物的药物制剂。 

本发明要解决的技术问题是研究新结构类型的具有抗肿瘤活性的12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。 

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案： 

本发明涉及通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯： 

其中，R代表R¹或XR¹； 

R¹代表取代的氨基酸或氨基酸酯； 

X代表-CO(CH₂)_nCO-； 

n代表2、3、4、5、6、7或8。 

上述化合物中优选的化合物特征在于： 

R1代表取代的氨基酸或氨基酸酯； 

X代表-CO(CH₂)₂CO-。 

更为优选的化合物有： 

(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-甘氨酸酯； 

(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基甘氨酸酯； 

(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-亮氨酸酯； 

(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-亮氨酸酯； 

(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-苯丙氨酸酯；