[发明专利]一种托伐普坦中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种托伐普坦中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓羧酸酯及其制备方法，以及利用此中间体制备托伐普坦另一种中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)，化学名为7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲酰基)-氨基]苯甲酰基]2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓，其结构式如式IV所示：

式IV

托伐普坦是由日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharm)开发的一种新型口服非肽类精氨酸加压素(AVP)V2受体拮抗剂。AVP V2受体拮抗剂在不影响患者体内电解质平衡的前提下，可以促进患者体内水分排泄，所以该药品在临床上用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激酶分泌异常综合症导致的低钠血症。该药品在2009年5月19日获得FDA批准上市。

托伐普坦分子中含有一个苯并氮卓环，文献Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754采用式III所示化合物与酰氯反应后经过硝基还原、与2-甲基苯甲酰氯反应制得酰胺，再经过羰基还原制得托伐普坦。式III所示化合物是合成托伐普坦的一个关键中间体。其制备托伐普坦的方法如下：

已有的制备式III所示化合物的方法(Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754)是以式V所示的5-氯-2-[N-(3-乙氧羰基丙基)-N-(对甲苯磺酰基)]氨基苯甲酸甲酯为原料，经克莱森酯缩合制得式II所示化合物，再在浓盐酸、醋酸的作用下脱羧后制得式VI所示化合物，再与多聚磷酸反应脱除对甲苯磺酰基制得式III所示化合物。

式V    式II    式VI    式III

该方法存在如下明显的缺点：(1)要用到大量的盐酸和醋酸，环境污染大且醋酸的回收较困难；(2)多聚磷酸粘性极大，工业化大生产物料转移及反应操作不易；(3)反应收率不高，以式V所示化合物计，3步反应收率共48.6％。

杨妙(中国医药工业杂志，2009，40(9)：648-650)等人对上述方法进行了工艺优化，此3步反应的收率为53.6％，收率稍有提高，但是仍未克服上述缺点。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种在制备托伐普坦过程中新的中间体化合物及其制备方法，以及利用该化合物制备7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的方法。

本发明提供了一种如式I所示的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓羧酸酯类化合物，

式I

其中R为C1～C6的烷基、取代苯基、苄基或取代苄基。

其中所述取代苯基、取代苄基为任意取代的苯基和苄基，如卤代苯基、卤代苄基。

本发明还提供了一种制备如式I所示化合物的方法，式II所示化合物在酸的作用下脱除对甲苯磺酰基，得到式I所示化合物，

式II    式I

该反应的反应物在酸的作用下加热发生脱除对甲苯磺酰基的反应。其中所述酸为磷酸、多聚磷酸或浓硫酸中的一种或几种。

作为优选，反应所使用的酸为浓硫酸。

该反应中，反应物与所用酸的摩尔比为1∶1～50，反应温度为40℃～100℃。

作为优选，反应物与所用酸的摩尔比为1∶10～30，反应温度为50℃～80℃。

本发明所述方法使用高浓度酸对式II所示化合物进行脱对甲苯磺酰基保护基生成式I所示化合物，本法高效快速。如果使用低浓度酸，脱除对甲苯磺酰基不能完全或者根本不发生反应。

本发明还提供了一种利用式I所述化合物制备式III所示化合物的方法，式I所示化合物在稀酸的作用下发生脱羧反应，得到式III所示化合物，

式I    式III

该反应的反应物在稀酸的作用下加热，发生脱羧反应。其中所述稀酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、卤代酸或磺酸中的一种或几种。反应温度为50℃～150℃。

作为优选，反应温度为80℃～120℃。

本发明的主要优点如下：

1)本发明所采用的方法制备式III所示化合物的收率较现有技术中报道的53.6％高，平均收率在80％以上；