[发明专利]利用白蛋白-结合蛋白作为靶标的治疗方法

说明书

本申请是申请号为200580020748.7(PCT/US2005/017174)、申请日为2005年5月16日、发明名称为“利用白蛋白-结合蛋白作为靶标的治疗方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症以及其他疾病(包括组织和器官异常增殖、增生、重塑、炎性活性)的方法。本发明进一步涉及利用识别白蛋白-结合蛋白的合适配体用于靶向、显影和测定哺乳动物肿瘤对化疗剂的应答的方法。

背景技术

已显示白蛋白纳米颗粒制剂减少不充分可溶的治疗剂的毒性。例如，美国专利6,537,579公开了没有毒性的乳化剂的白蛋白-纳米颗粒紫杉醇制剂。

以商标由Bristol Myers Squibb销售的抗癌剂紫杉醇目前批准用于数种癌症，包括卵巢、肺和乳腺癌的治疗。使用紫杉醇的主要局限性是其溶解度差。因此，制剂包含作为溶解赋形剂的EL，但该制剂中的存在与动物(Lorenz等，Agents Actions 7，63-67，1987)和人中(Weiss等，J.Clin.Oncol.8，1263-1268，1990)严重的过敏反应有关。因此，接受的患者需要以皮质类固醇(地塞米松)和抗组胺药预先给药以降低由于的存在而发生的过敏和过敏反应。

相反，亦称为ABI-007的为由Abraxis Oncology销售的，无的紫杉醇白蛋白-纳米颗粒制剂。当用盐水重制时白蛋白纳米颗粒作为赋形剂的使用产生胶体形式。基于临床研究，已表明的使用与相比以降低的过敏反应为特征。因此，接受的患者不需要预先给药。

白蛋白-纳米颗粒制剂的另一个优点为通过排除有毒的乳化剂，可以比目前用可能的更频繁的时间间隔给予更高剂量的紫杉醇。存在的潜力为可在实体瘤中看到的由于下列原因而产生的增强的效力：(i)更高的耐受剂量(300mg/m²)、(ii)更长的半衰期、(iii)延长的局部肿瘤有效性和/或(iv)体内持续释放。降低过敏反应而维持或改善药物的化疗作用。

已知＜200nm大小的胶体纳米颗粒或颗粒由于渗漏性脉管系统而易于在肿瘤部位集中。已对一些脂质体制剂描述了该作用(Papahadjopoulos，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，11460，1991)；(Gabizon，A.，Cancer Res.，52，891，1992)；(Dvorak，等，Am.J.Pathol.133，95，1988)；(Dunn，等，Pharm，Res.，11，1016-1022，1994)；和(Gref，等，Science 263，1600-1603，1994)。可能的是当与该药物以其溶解(含有)形式给药相比时，在肿瘤部位集中的紫杉醇纳米颗粒可引起药物在该肿瘤部位的缓释而产生更大的效力。

所述纳米颗粒制剂包括至少约50％纳米颗粒形式的活性剂。此外，所述纳米颗粒制剂包含至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％纳米颗粒形式的活性剂。另外，所述纳米颗粒制剂包含至少约95％或至少约98％纳米颗粒形式的活性剂。

酸性的、富含半胱氨酸的分泌蛋白(SPARC)，亦称骨粘连蛋白(osteonectin)，为281个氨基酸的糖蛋白。SPARC对多种配体具有亲和力，包括阳离子(例如，Ca²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺)、生长因子(例如，血小板来源的生长因子(PDGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF))、细胞外基质(ECM)蛋白(例如，胶原I-V和胶原IX、玻连蛋白(vitronectin)和血小板反应蛋白-1)、内皮细胞、血小板、白蛋白和羟基磷灰石。SPARC表达受发育调控，并且主要在正常发育或损伤应答期间在经重塑的组织中表达(参见，例如，Lane等，FASEB J.，8，163-173(1994))。发育的骨和牙中表达高水平的SPARC蛋白。