[发明专利]一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的新方法，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成罗氟司特的关键中间体。

背景技术

罗氟司特(Roflumilast)由瑞士Nycomed公司和美国Forest公司研制，是目前唯一可口服治疗慢性阻塞性肺病的磷酸酯酶IV抑制剂。罗氟司特已在欧盟和美国获得批准上市。

在罗氟司特的合成中3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是其一个关键中间体，目前其合成方法有以下几种：

(1)、WO2005026095中的合成路线，以3，4-二羟基苯甲酸酯为原料先与溴甲基环丙烷反应，然后与二氟一氯甲烷反应，最后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。反应收率低，需要柱层析纯化，不适合工业化；反应需要使用一氯二氟甲烷气体。

(2)、WO2008006509和J Med Chem.2008，51(24)：7673-7688中的合成路线，以3，4-二羟基苯甲醛为原料，先与二氟一氯乙酸钠或二氟一氯乙酸甲酯在碱性条件下反应，然后与溴甲基环丙烷反应，最后用亚氯酸钠氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。需要柱层析，不适合工业化；亚氯酸钠具有强氧化性，操作时安全隐患大，反应时产生氯代杂质。

(3)、US6822114中的合成路线，以邻苯二酚为原料，先与溴甲基环丙烷反应，然后溴化、烷基化、羰基化和水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。需要多次蒸馏纯化，需要低温反应，用到一氧化碳气体和二氟一氯甲烷气体，不适合工业化。

(4)、CN102093194中的合成路线，以3-硝基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯为原料，经过烷基化、还原、重氮化、水解、烷基化和水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。需要用到二氟一氯甲烷气体，

目前报道的方法存在的问题：氧化过程中氯化副产物，反应收率低，分离纯化方式不适合工业化，

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。

本发明目的是通过以下技术方案进行的：

1、以3，4-二羟基苯甲醛为原料，经烷基化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品，经过纯化，得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；

2、3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷反应得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；

3、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛用氧化剂氧化得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸粗品，精制得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。

过程1中所述纯化方法包括如下步骤：用水洗涤，然后用吸附剂除去未反应的3，4-二羟基苯甲醛，最后用溶剂结晶得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛。所述吸附剂为硅藻土、硅胶、三氧化铝、分子筛及其混合物。所述溶剂为乙酸乙酯和石油醚。

过程3中所述氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸。所述精制3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法为重结晶。重结晶所述溶剂为甲苯和石油醚。

本发明有如下的有益效果：1、解决了3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛的纯化问题，避免了不适合工业化的柱层析方法；2、避免了3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛氧化过程中氯化杂质的问题；3、发明一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸结晶的条件。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。

实施例1

在三口反应瓶中依次加入DMF 1400ml、3，4-二羟基苯甲醛138.1g、二氟氯乙酸钠152.5g、氢氧化钠40g和水60ml，升温至80-120度，搅拌下反应4-5小时。过滤，浓缩后加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯后用热水洗涤2次，浓缩后得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品。

用乙酸乙酯溶解3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛粗品，用硅胶和硅藻土吸附原料，过滤浓缩。浓缩液用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛白色固体60g。