[发明专利]一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法。

背景技术

微丸一般是指直径在0.5-1.5mm之间的球形或类球形制剂。微丸作为多单元型给药系统，与传统的单一剂量给药系统如普通片剂相比，微丸特别是缓释微丸具有如下优点：①进入体内后迅速分布于整个胃肠道，由于剂量均匀分散于单个微丸内，药物与胃肠道的接触面积大大增加，从而提高了生物利用度并降低某些药物对胃肠道的刺激性；②普通片剂的胃排空时间一般在120-640min，而微丸则为120-180min，因此该系统的药物吸收受食物和个体差异的影响较小，吸收动力学重现性较好；③由于吸收动力学为许多小单元释药行为的总和，单个微丸的缺陷或破损不会影响整个制剂的释放情况，可降低突释的风险，具有较高的安全性；④可将不同释药特征的微丸组合成多单元系统以达到理想的释药速率，获得预期血浓以达到疗效(《现代药剂学》，1998；中国医药科技出版社Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2008，7(3)；Multiparticulate formulation approach to colon specific drug delivery：current perspectives[J].J Pharm Pharm Sci，2006.9(3))。

近几十年来，虽然微丸的制备方法有很多，如包衣锅制丸法、沸腾床或流化床制丸法、离心制丸法、熔融制丸法、振动喷雾制丸法、液中成球法等等，但是，挤出滚圆法由于其独特的优点已成为微丸制备的主要加工技术(中国医药工业杂志，1998，29(8)，Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2008，7(3)；Multiparticulate formulation approach to colon specific drug delivery：current perspectives[J].J Pharm Pharm Sci，2006.9(3))。

微丸的制备与普通片剂的湿法制粒法虽有诸多相似的方面，如配方主要有活性成分、赋形剂、润湿剂组成，工艺主要有混合、制软材，“紧握成团，轻压即散”的软材很容易压制成片，但是，同样状况下，由于挤出过程困难、无法滚动成形等原因使微丸制备失败，所以，适合于制备微丸活性成分必须具备挤出滚圆的特性或添加大量具备挤出滚圆的特性的赋形剂才能实现(中国现代应用药学，2011，1(28))。

根据文献报导，微丸制备工艺中挤出条形物在重力作用下或经切割断裂成直径为筛板孔径2-3倍不规则短枝(破断比)时，容易滚制成表面光滑的微丸(中国新药杂志，2001.10(9))。

表面活性剂是这样一种物质，以“类胶团”、“项链”或“链珠”形式吸附在混合固体物料或混合物料的表(界)面上，显著改变物料的属性(《表面活性剂应用原理(专业书)》，化学工业出版社，2003)。在药剂学中，表面活性剂的主要作为增溶剂，乳化剂，润湿剂，分散剂，絮凝剂，发泡剂和消泡剂，杀菌剂和抑菌剂，去垢剂并且其具有促进活性成分吸收、抗静电作用、载体作用、靶向作用等(《药剂学》屠锡德，人民卫生出版社2000.3)，《表面活性剂在药学中的应用》，人民卫生出版社，1996.2)。特别是，如果口服活性成分的特性溶解度小于1mg/100ml，往往在药剂配方中添加表面活性剂，以利于活性成分的溶解和吸收(《药剂学》崔福德，人民卫生出版社，第六版)。在公开的专利文献(CN182304A、CN 101574326A、CN 101513403A、CN 101185653A)中，其配方中添加表面活性剂的目的也是为了增溶和提高活性成分的生物利用度。

阿托伐他汀钙为[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸∶钙盐(2∶1)的三水化物，分子式为(C33H34FN2O5)2Ca3H2O，分子量是1209.42。

适应症为原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者。