[发明专利]一种神经生长因子-紫杉醇偶联物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种以神经生长因子（NGF）为载体的、可以靶向输送紫杉醇的受体介导的药物与载体的偶联物。

技术背景

紫杉醇（paclitaxel,Taxol）是一种复杂的二萜类化合物,最早是从太平洋紫杉树（pacific Yew）树皮中分离出的一种天然产物[参见：WaniMC, Taylor HL,

WallME,et al.Plant antitumor agents.VI.The isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.J Am Chem Soc,1971,93(9):

2325.]。紫杉醇具有良好的抗癌活性，是继阿霉素和顺铂之后的第三代抗肿瘤药物。紫杉醇使细胞的微管蛋白和组成微管蛋白的二聚体失去平衡，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝,抑制了细胞分裂和增殖,使癌细胞停止在G2期和M期,直至死亡,进而起到抗癌作用[参见:1.Horwitz SB.Mechanism of action of taxol.Trends Pharmacol Sci,1992,13 (4) :134.2.Stierle A,Strobel G,Stierle D,et al. The search for a taxol-producing microorganism among the endophytic fungi of the Pacific yew,Taxus brevifolia.J Nat Prod,1995,58 (9):1315]。其临床抗肿瘤效果明显，广泛用于卵巢癌、乳腺癌以及非小细胞肺癌等的治疗。在1992年2月29日美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准紫杉醇作为新的抗肿瘤药物上市。

尽管紫杉醇具有很大的应用价值和不错经济效益，但是它本身存在明显的缺点：首先，紫杉醇在水中的溶解度极低，几乎不溶于水中，其在水中的溶解度仅为0.25ug/ml，由于这一缺点的存在，使得其在肿瘤治疗中有很大的缺陷；其次，大量的临床治疗结果表明，紫杉醇本身对正常细胞也存在很大的杀伤作用，在杀死肿瘤细胞的同时，也会杀死正常细胞；最后，很多的临床治疗结果表明，在以紫杉醇为肿瘤治疗药物的同时，由于紫杉醇的神经毒性的存在[参见：Nabholtz JM, Gelmon K, Bontenbal M, et al. Multicenter, randomized comparative study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer.J Clin Oncol,1996,14 (6)：1858]，可以造成肿瘤患者的神经损伤，造成很大的副作用，给肿瘤患者带来很大的痛苦。因此，针对紫杉醇存在的这些缺点，利用物理化学的方法提高其溶解度，增强其靶向作用，并尽可能的降低其神经毒性，是一个亟待解决的问题。

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种存在于神经系统的营养因子，其对外周神经系统及中枢神经系统的神经细胞的分化和生长均有调节作用，从而起到保护神经细胞的作用，进而促进神经损伤的修复[参见:Bennet MR,Gibson WG, Lemon G.Neuronal cell death, nerve growth factor and neurot rophic models:50 years on.Auton Neurosci,2002,95 (122):1223]。近年来的研究发现，神经生长因子的两种受体广泛存在于肿瘤细胞表面，可以特异性的结合神经生长因子，达到靶向的作用。因此，利用神经生长因子的这一特性，可以开发以神经生长因子为载体的紫杉醇靶向药物，在解决紫杉醇的水溶性的同时，提高其靶向作用，同时由于神经生长因子的神经营养作用，可以降低由于紫杉醇的神经毒性所造成的神经损伤作用，使紫杉醇的应用得到进一步扩大。

 

发明内容

本发明的目的是提供一种以神经生长因子为载体的紫杉醇的靶向偶联药物。本发明的技术方案如下：

一种神经生长因子-紫杉醇偶联物，它是以神经生长因子为载体，通过丁二酸与紫杉醇偶联的神经生长因子-紫杉醇偶联物，该偶联物是一个神经生长因子上连接有1-6个紫杉醇分子的神经生长因子-紫杉醇偶联物。它的组成可以以下式表示：