[发明专利]罗舒伐他汀的制备

说明书

相关申请

本申请要求受益于在2005年2月22日提交的美国临时系列专利申 请60/655,580；在2005年4月28日提交的美国临时系列专利申请 60/676,388；在2005年10月3日提交的美国临时系列专利申请 60/723,491；在2005年10月4日提交的美国临时系列专利申请 60/723,875；在2005年11月2日提交的美国临时系列专利申请 60/732,979；在2005年12月15日提交的美国临时系列专利申请 60/751,079；在2006年1月19日提交的美国临时系列专利申请 60/760,506；在2006年1月25日提交的美国临时系列专利申请，申请 号还在等待中(代理人案号1662/71804)。

技术领域

本发明涉及制备罗舒伐他汀中间体的方法以及它们在制备罗舒伐 他汀和罗舒伐他汀盐中的用途。

背景技术

在美国，心血管的并发症，如心肌梗塞、中风和外周血管疾病占所 有疾病的一半。在血流中高水平低密度脂蛋白(LDL)已经与形成阻塞 血流和促进血栓的冠状动脉病变联系起来[参见Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第879页(1996)]。已 经显示降低血浆LDL水平可以降低患有心血管疾病的患者以及未患有 心血管疾病但患有高胆固醇血症的患者发生临床的风险。[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994年；Lipid Research Clinics Program，1984a，1984b.]

目前他汀药物对于患有心血管疾病的患者用于降低血流中LDL的 水平是治疗效果最有效的药物。这类的药物特别包括美伐他汀、洛伐他 汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。

他汀药物的作用机制的某些细节已经被详细阐明。他汀药物通过竞 争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”) 而破坏了在肝中胆固醇和其他固醇的合成。HMG-CoA还原酶催化 HMG-CoA转变成甲羟戊酸，它是在胆固醇生物合成中决定速率的步 骤。其结果，HMG-CoA还原酶抑制剂引起在肝中胆固醇形成速率的下 降。制备的胆固醇的减少引起在血流中大量的LDL受体的增加和相应的 LDL粒子浓度的下降。在血流中LDL水平的下降减少了冠状动脉疾病 的风险。[J.A.M.A.1984，251，351-74]。

目前可用的他汀类包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他 汀、色伐他汀和阿伐他汀，它们都以内酯的形式，如钠盐或钙盐给药。

罗舒伐他汀(7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺 酰胺基)嘧啶-5-基](3R，5R)-二羟基-(E)-6-庚烯酸)钙，HMG-CoA 还原酶抑制剂可以比第一代他汀药物更有效地减低LDL-胆固醇和甘油 三酯水平。罗舒伐他汀具有如下化学结构式：

                罗舒伐他汀钙

公开了制备罗舒伐他汀及其盐的许多相关的方法。罗舒伐他汀钙、 中间体和它们的制备方法在美国专利5,260,440(这里简称’440)中公开 了。WO03/097614公开了由最近的中间体(3R)-3-(叔丁基二甲基甲 硅烷氧基)-5-氧代-6-三苯基-膦亚基己酸酯来合成罗舒伐他汀，所述中 间体已经在’440中被公开。WO03/08112公开了从不同的中间体，(3R) -3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-二甲氧基膦基-5-氧代己酸酯来合成 罗舒伐他汀。WO/0049014公开了用具有其他侧链的中间体通过Wittig 反应来合成罗舒伐他汀。EP850,902描述了在混合物中三苯基膦衍生物 的除去。

然而，在本领域中仍然需要既是成本有效的又具有较少纯化步骤的 制备罗舒伐他汀的方法，从而使它们更适于工业规模的生产。

发明简述

本发明提供了制备罗舒伐他汀以及罗舒伐他汀的中间体的方法。

本发明的一个方面，提供了制备如下结构中间体化合物17的方法，

化合物17

所述方法通过二酯，如下结构的化合物I的部分水解来进行：

化合物(I)