[发明专利]mTOR抑制剂Torin1在制备胆汁淤积性胆管损伤药物中的应用

说明书

本发明涉及生物技术领域，具体是mTOR抑制剂Torin1在制备胆汁淤积性胆管损伤药物中的应用，mTOR是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞生长和代谢中发挥关键作用。Torin 1是mTOR的抑制剂。mTOR通过形成两个多蛋白复合物mTORC1和mTORC2来调控细胞的生长、运动和代谢，mTORC1对营养物质敏感，mTORC2通过PI3K和生长因子信号通路调控。本发明发现Torin 1对胆汁淤积性胆管损伤具有显著治疗作用，治疗后可明显改善患有胆汁淤积性胆管损伤的肝功能指标以及炎性细胞浸润、胆管增生、胆管周肝纤维化等病理变化；此抑制剂能够明显降低胆汁淤积性胆管损伤动物模型中炎症因子水平。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及mTOR抑制剂Torin1在制备胆汁淤积性胆管损伤药物中的应用。

背景技术

原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）是一类胆汁淤积性胆管损伤因起的慢性进行性胆管疾病，其特征为肝内外胆管进行性炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄等。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药物。胆管增生（Bile duct hyperplasia）与胆管活化是该病的早期表现，胆管上皮细胞分泌不同的细胞因子和相关蛋白，进而诱发胆管周围纤维组织增生导致胆汁淤积性肝纤维化，纤维组织增生又刺激胆管细胞形态发生了肥大、化生、萎缩、消失等改变，很多在汇管区的增生和纤维化病灶逐渐连接起来，形成肝硬化的。

胆汁淤积性胆管损伤动物模型的建立为胆汁淤积性胆管损伤的基础研究、治疗研究以及筛选防治胆汁淤积性胆管损伤的药物研究提供了一条途径。慢性DDC（3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine，3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-尿嘧啶）喂食是一种异生物诱导的胆汁淤积性胆管损伤模型，该模型主要是用含有0.1% DDC的饲料喂食小鼠，DDC喂食后可以导致卟啉类物质的分泌增加，形成卟啉栓塞，使胆管上皮细胞及肝细胞发生异常增生、变性坏死，并使血管粘附分子、骨桥蛋白（OPN）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等在胆管上皮细胞中的表达增加，最终形成胆管周炎性细胞增加和胆管增生，可以模拟PSC的发病历程，是目前公认的研究PSC发病机制的理想模型。该动物模型的建立为胆汁淤积性胆管损伤的基础研究、治疗研究以及筛选防治胆汁淤积性胆管损伤的药物研究提供了一条途径。

发明内容

本发明所要解决的技术问题Torin 1抑制mTOR信号通路，可以减轻在DDC诱导的胆管损伤中的作用，具体所述的胆管损伤类型为胆汁淤积性胆管损伤。通过Torin 1抑制mTOR信号通路，拟阐明Torin1在DDC诱导的胆管损伤中的治疗效果。

具体的，mTOR抑制剂Torin1在制备胆汁淤积性胆管损伤药物中的应用。

作为本发明所述的mTOR抑制剂Torin1在制备胆汁淤积性胆管损伤药物中的应用的优选方案：所述mTOR通过形成两个多蛋白复合物mTORC1和mTORC2来调控细胞的生长、运动和代谢。

作为本发明所述的mTOR抑制剂Torin1在制备胆汁淤积性胆管损伤药物中的应用的优选方案：所述Torin1是mTOR复合物mTORC1和mTORC2的抑制剂。

作为本发明所述的mTOR抑制剂Torin1在制备胆汁淤积性胆管损伤药物中的应用的优选方案：所述Torin1在2 nM和10 nM浓度下分别抑制mTORC1 和mTORC2底物的磷酸化。

一种治疗胆汁淤积性胆管损伤的药物，含有所述mTOR的抑制剂Torin1。

所述胆汁淤积性胆管损伤治疗药物中还含有药学上可接受的载体。

所述药学上可接受的载体，是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应（如毒性、刺激和变态反应）即有合理的效益/风险比的物质。