[发明专利]一种硝呋太尔有关物质A盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供一种硝呋太尔有关物质A盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：(1)甲醇钠与环氧氯丙烷反应制得2‑(甲氧基甲基)‑氧杂环丙烷；(2)将2‑(甲氧基甲基)‑氧杂环丙烷滴加至水合肼中制得3‑甲氧基‑2‑羟基‑丙基肼；(3)将碳酸二乙酯加至3‑甲氧基‑2‑羟基‑丙基肼中制得硝呋太尔有关物质A即N‑氨基‑5‑甲氧基甲基‑2‑噁唑烷酮；(4)将制得的N‑氨基‑5‑甲氧基甲基‑2‑噁唑烷酮与浓盐酸成盐，制得硝呋太尔有关物质A盐酸盐。本发明公开的硝呋太尔有关物质A盐酸盐制备方法可以方便、快速的获取硝呋太尔有关物质A盐酸盐，所得到的硝呋太尔有关物质A盐酸盐收率高、纯度好。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种硝呋太尔有关物质A盐酸盐的制备方法。

背景技术

硝呋太尔(Nifuratel)，化学名：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亚糠基)氨基]-2-噁唑烷酮(5-Methylthiomethyl-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-oxazolidone)，分子式：C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量：285.28，结构式如下：

硝呋太尔是意大利Poli Industria Chimica S.p.A公司于60年代开发研制上市，硝基呋喃类抗菌素类药物，具有显著的治疗阴道混合感染的作用，其杀滴虫活性与甲硝唑等效，同时具有抗菌作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体、对念珠菌也有一定的活性。硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象，对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。硝呋太尔是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用，对由细菌、滴虫，霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病有良好的治疗效果。目前，以其为主要成分的片剂、栓剂、油膏剂已在国内外许多国家上市。

药物有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是生产、储存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。

出于人用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15％，但未知杂质的质控限度通常会小于0.10％.因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。

有文献报道硝呋太尔化学性质不稳定，在合成过程中会产生有害杂质。已有文献对硝呋太尔部分有关物质的研究报道较多，而硝呋太尔有关物质A盐酸盐的相关文献较少。目前，硝呋太尔有关物质A盐酸盐的获取主要是从硝呋太尔反应液中通过制备液相制备得到，制备得到的硝呋太尔有关物质A盐酸盐产率低，获取难度大，大大限制了硝呋太尔的有关物质研究工作，因此急需寻找一种产率高，易于分离的硝呋太尔有关物质A盐酸盐的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硝呋太尔有关物质A盐酸盐即3-氨基-5-甲氧基甲基噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备方法，通过该方法制备得到的硝呋太尔有关物质A盐酸盐产率高，纯度高，易于分离。

本发明涉及一种硝呋太尔有关物质A盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

(1)在0～10℃下，将甲醇钠缓慢滴加至环氧氯丙烷中，然后加入催化剂，滴加完毕，搅拌反应至反应完全，缓慢滴加纯化水，分液、取有机层，干燥、得2-(甲氧基甲基)-氧杂环丙烷；