[发明专利]一种2‑氯‑6‑溴‑3‑吡啶甲醛的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成。

背景技术

2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛（CAS：1125410-08-3）作为医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。但是迄今为止关于其合成方法未见公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成方法，主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。

本发明技术方案为：一种2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征是包括下步骤：第一步，2-氯烟酸乙酯在三氟乙酸中和过氧化氢反应，搅拌过夜，得到化合物1；第二步，化合物1在乙腈中和三溴氧磷反应，室温搅拌过夜，得到化合物2，产品在石油醚中重结晶纯化；第三步，在二氯甲烷中，化合物2和二异丁基氢化铝反应，脂基被还原成羟基，室温时盐酸溶液淬灭反应，生成化合物3，产品无需纯化，直接用于下一步反应；第四步，二氯甲烷作为溶剂，化合物3和戴斯-马丁氧化剂反应，室温搅拌过夜，羟基被氧化成醛基，生成化合物4，产物经过硅胶柱色谱分离。

合成线路如下：

。

第一步反应温度60-80℃，优选70℃；第三步反应时间为2-4小时，优选3小时，第三步反应温度-60--90℃，优选-75℃。

本发明的有益效果是：本发明合成方法设计的合成线路简单；在整个合成过程中，原料便宜，中间体和目标产物纯化简单。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：

向三口烧瓶中加入2-氯烟酸乙酯 （50.0 g, 269.4 mmol）， 三氟乙酸 （500 mL）；在70℃中加入过氧化氢水溶液 （30%, 90 mL, 808.2 mmol）。 反应液70℃搅拌过夜。冷却至室温，减压蒸馏除去三氟乙酸，残留物用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，用水（60 mL）稀释。用乙酸乙酯（70 mL x 3）萃取，有机相合并，用饱和食盐水（70 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯体积比 = 50:1），得到淡黄色固体，化合物1 （21.0 g, 104.2 mmol, 39%）。LC-MS (ESI): m/z 201.94 [M+H]⁺；

步骤2：

向三口烧瓶中加入化合物1 （21.0 g, 104.2 mmol），三溴氧磷 （35.0 g, 125.0 mmol）和乙腈（400 mL）；反应液室温搅拌过夜。旋干得到粗产物，在石油醚（50 mL）中室温下重结晶得到白色固体，化合物2 （20.0 g, 76.0 mmol, 73%）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 263.93 [M+H]⁺；

步骤3：

向三口烧瓶中加入化合物2 （2.0 g, 7.6 mmol）和二氯甲烷（40 mL）；室温滴加二异丁基氢化铝甲苯溶液（1.5 M, 15 mL, 22.8 mmol），反应液-75℃搅拌3小时。反应液升至室温，加入1 N盐酸溶液（20 mL），二氯甲烷萃取（20 mL x 3）；有机相合并，用饱和食盐水（100 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到白色固体，化合物3（5.1 g, 38.6 mmol, 80 %），产物直接用于下一步反应。LC-MS (ESI): m/z 221.82 [M+H]⁺.

步骤4：