[发明专利]一种4‑甲磺酰基苯乙酸的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种合成4-甲磺酰基苯乙酸制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

依托考昔为默克公司开发的一种选择性环氧酶抑制剂，具有抗炎，镇痛，解热作用。本品目前已经在全球80多个国家上市销售。全球原料药需求大约为100 吨。

4-甲磺酰基苯乙酸(化合物1)为制备依托考昔关键中间体。传统的方法是采用茴香硫醚(化合物2)为起始物料，经过Frid-Craft酰化反应，Willgerodt-kindler 重排反应，水解反应，最后经过氧化，共四步化学反应得到4-甲磺酰基苯乙酸。

该方法的合成成本低，产率高，对设备要求不高等优点，目前在全球多个公司已经产业化。但是本法采用升华硫作为反应试剂，最后以硫化氢气体放出。由于硫化氢气味大，无论是操作工人健康，还是对环境，均造成巨大的危害。

其他的合成方法是以茴香硫醚为原料，先后经历4-甲硫基氯化苄，4-甲硫基苯乙腈，水解后得到4-甲硫基苯乙酸，氧化后得到化合物1。合成路线如下所示：

该方法四步化学反应得到4-甲磺酰基苯乙酸，虽然不产生硫化氢，但使用到剧毒化合物氰化钠，使得其工业化推广受限。

文献虽然报道了其他合成方法，但是均存在各种缺点，最终都没有实现产业化。

所以，一条不产生硫化氢气体的合成路线，对于本产品进一步放大，以及减少环境的污染尤为重要。

发明内容

本发明是针对现有合成路线中环环境污染大的问题而提供的一条合成路线。该合成路线是以茴香硫醚为关键起始物料，经Vilemeie反应，Darzen反应，水解脱羧反应，氧化反应得到目标产品4-甲磺酰基苯乙酸。

本发明提供的合成路线如下所示：

本发明制备4-甲磺酰基苯乙酸，采用以下方法制备：

1.本发明的制备方法，共4步反应，分别是：(a)茴香硫醚为起始物料，经Vilsmeier反应后，处理得到4-甲硫基苯甲醛；(b)4-甲硫基苯甲醛与α-卤代乙酸酯在碱性条件下发生反应，生成环氧酸酯；(c)环氧酸酯在碱性溶液中水解，然后酸化反应得到4-甲硫基苯乙醛；(d)4-甲硫基苯乙醛在溶剂中和氧化剂反应得4-甲磺酰基苯乙酸。

2.本发明中，步骤(b)所述α-卤代乙酸酯为：氯代乙酸酯，溴代乙酸酯，碘代乙酸酯。

3.本发明中，步骤(b)所述α-卤代乙酸酯的R1为：1-10个碳原子的烷基。

4.本发明中，步骤(b)所述碱性条件的基团R2为：1-6个碳原子的烷基。

5.本发明中，步骤(c)所述碱性物质2为：氢氧化钠和氢氧化钾的一种或者二者的混合物；

6.步骤(c)所述酸性物质为：盐酸，硫酸，和磷酸的一种或者多种的混合物。

7.本发明中，步骤(d)所述氧化剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸的一种或者多种的混合物。

8.本发明中，步骤(d)所述溶剂1为水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷的一种或者多种的混合物。

9.本发明中，步骤(d)中，可以加入催化剂，催化剂为钨酸钠，浓硫酸中的一种或者二者的混合物。

和已有的制备方法相比，本发明具有如下优势：

1.环保优势，本工艺不产生硫化氢气体，对人员伤害以及环境破坏较小。

2.物料来源广泛，无特殊管制试剂，无剧毒品。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明，但保护内容不限于以下实例。

实施例1：

4-甲硫基苯甲醛的制备

在500mL干燥的三口瓶中加入DMF150mL，茴香硫醚100.0g，冷却至-5℃ -5℃，缓慢滴加三氯氧磷150.0g，滴加过程中，保持内温在-5℃-5℃之间。滴加完成后，缓慢提高反应温度在35-45℃之间，搅拌反应7小时，TLC检测反应。待反应完全完成后，将反应液冷却至室温，并将反应液缓慢的加入到500mL冰水中，并保持温度不高于35℃。转移完成后，并在不高于35℃下搅拌10分钟，加入二氯甲烷200mL，用10％氢氧化钠调节pH至7-8，分出有机相，继续用二氯甲烷200mL萃取一次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去有机溶剂，继续蒸馏，收集85-90℃之间的馏分，得到无色透明液体109.4g，收率89.2％。

实例2：4-甲硫基苯乙醛的制备