[发明专利]EGFR抑制剂在制备治疗MUC1阳性肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开EGFR抑制剂在制备治疗MUC1阳性肿瘤药物中的应用，涉及靶向MUC1‑EGFR‑ABCB1信号通路的抑制剂与ABCB1底物化疗药物联合用药在制备治疗MUC1阳性肿瘤药物中的应用。本发明揭示了在宫颈癌和肺黏液表皮样癌中，化疗药物诱导MUC1表达并激活MUC1‑EGFR‑ABCB1信号通路，最终导致细胞将药物泵出膜外而产生耐药的分子机制，发现化疗的同时靶向抑制EGFR可有效抑制宫颈癌和肺黏液表皮样癌细胞增殖、控制移植瘤的生长，并有效阻止了移植瘤的复发。提示靶向MUC1‑EGFR‑ABCB1信号通路的抑制剂与ABCB1底物化疗药物联合用药在制备治疗MUC1阳性肿瘤药物中的应用具有广阔的前景。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗领域，更具体地讲，涉及靶向MUC1-EGFR-ABCB1信号通路的抑制剂在制备治疗MUC1阳性肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤治疗往往伴随着耐药性和肿瘤复发，肿瘤细胞中ATP结合蛋白家族成员(ATPbinding cassette，ABCs)的过表达是肿瘤细胞获得多药耐药能力而导致药物抵抗的主要原因。ABCs是一类依赖于ATP的转运蛋白，可选择性将底物包括药物从细胞内泵出细胞外。其中ABCB1又称P-糖蛋白或多药耐药蛋白1(MDR1)常被发现在肿瘤中过表达。用于肿瘤治疗中的许多药物如紫杉醇(Paclitaxel)、长春新碱(Vincristine)、阿霉素(Doxorubicin)和依托泊苷(Etoposide)都是ABCB1的底物。因此，ABCB1过表达是导致肿瘤产生耐药的重要原因。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种酪氨酸激酶受体蛋白，属于ErbB家族。EGFR过表达或突变引起下游信号通路异常激活将导致细胞恶性转化，并通过调控ATP结合蛋白家族成员ABCB1和ABCG2导致肿瘤细胞耐药。EGFR抑制剂已广泛用于EGFR阳性肿瘤的靶向治疗，尤其是应用于由于EGFR异常激活的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的靶向治疗。EGFR的抑制剂的治疗是基于EGFR基因的过表达或者突变激活，但是在宫颈癌和肺原发黏液表皮样癌中，EGFR的突变并不常见，因此EGFR的抑制剂尚未应用到宫颈癌和肺原发黏液表皮样癌的治疗中。

黏蛋白1(MUC1)是一种约120-225KDa的高分子量糖蛋白，MUC1基因全长约4Kb，编码产物最初为单一的肽链形式，继而在内质网中被剪切为N端亚基和C端亚基，二亚基在细胞膜上形成稳定的异源二聚体。N端亚基约含1000-2200个氨基酸，由20个氨基酸为单位的重复序列组成，C端亚基包括58个氨基酸的胞外功能域、28个氨基酸的跨膜功能域和72个氨基酸的胞内功能域(MUC1-CD)。MUC1广泛表达于呼吸系统、消化系统、生殖系统等分泌型上皮细胞管腔表面，以防止细胞脱水、受外界pH变化、细菌、病毒及粉尘颗粒或污染等损伤。临床研究发现在70％以上的NSCLC中，MUC1异常高表达(其表达水平达正常细胞的50-100倍)与NSCLC的恶性程度及治疗预后不良呈正相关。更有临床研究报道MUC1表达在NSCLC早期就有相关性。此外，MUC1在细胞中的异常分布即去极性表达模式亦与NSCLC的发展程度、肿瘤的大小及淋巴结的转移密切相关。一项基于细胞系和临床样本的基因表达芯片研究表明，MUC1调控的基因表达模式可能作为判断NSCLC患者预后的标志物。近期有研究报道MUC1在肺腺癌中过表达与paclitaxel耐药相关。在宫颈癌中MUC1可独立或者联合其他标志蛋白作为组织学及恶性程度的鉴定指标，已经有文献报道在正常的宫颈鳞状上皮细胞内MUC1不表达，在具有炎症的宫颈鳞癌上皮和宫颈鳞状癌中表达，且在宫颈鳞状癌组织中MUC1的表达与浸润程度成正相关。同时文献报道MUC1与MUC16一起可以共同作为宫颈腺癌预后的指标。

世界范围内，宫颈癌对女性而言是重要的健康问题，在女性中是第四常见肿瘤。最新统计全球每年新增53万宫颈癌患者，每年有26.6万患者死亡。85％的宫颈癌发生在发展中国家，在中国，宫颈癌情况不容乐观，全国每年新增13.15万的患者，死亡人数有3.3万人。