[发明专利]沃拉帕沙中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了沃拉帕沙中间体及其制备方法。本发明提供了一种沃拉帕沙中间体I的制备方法，包括以下步骤：密闭体系中，极性有机溶剂和催化剂存在的条件下，将化合物II与氢气进行还原反应得到沃拉帕沙中间体I即可，所述的催化剂为钯碳或者氢氧化钯。本发明的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、避免了拆分步骤、合成路线短、总收率达到10％，制得的产品纯度高、手性纯度可以达到99.0％以上，生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及沃拉帕沙中间体及其制备方法。

背景技术

沃拉帕沙XII是一种首创的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，是一种抗血小板制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成。2014年5月8日默沙东抗凝血剂Zontivity(vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。沃拉帕沙中间体I是公认的合成沃拉帕沙XII的关键中间体。

沃拉帕沙中间体I可以由各种方式合成，如专利文献CN101193880B和专利文献CN101137647A和CN101137636A，通常合成路线较长(一般为二十多至三十多步)，并且最后需要进行手性拆分，收率低、损失大、成本高、不适合于工业化生产。因此，寻找一种步骤短、后处理简单、转化率高、收率高、成本低、适合于工业化生产的沃拉帕沙中间体I的合成方法是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中沃拉帕沙中间体I的合成方法反应步骤长、后处理繁琐、需要进行手性拆分，转化率低、收率低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种沃拉帕沙中间体及其制备方法。本发明的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、避免了拆分步骤、合成路线短、总收率达到10％，制得的产品纯度高、手性纯度可以达到99％以上，生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。

本发明提供了一种沃拉帕沙中间体I的制备方法，其包括以下步骤：密闭体系中，极性有机溶剂和催化剂存在的条件下，将化合物II与氢气进行还原反应得到沃拉帕沙中间体I即可，所述的催化剂为钯碳或者氢氧化钯；

所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法可以为本领域中该类还原反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：

在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的极性有机溶剂优选C₁～C₄的醇溶剂；所述的C₁～C₄的醇溶剂优选甲醇和/或乙醇。

在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的极性有机溶剂与所述的化合物II的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如4.9mL/g。

在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物II的质量比值优选0.01～1，进一步优选0.05～0.2，例如0.1。

在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的还原反应的压强优选1个大气压～20个大气压，进一步优选3个大气压～7个大气压，例如5个大气压。

在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的还原反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选20℃～30℃，例如30℃。

在所述的沃拉帕沙中间体I的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选5小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。