[发明专利]注射用多西他赛组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及注射用多西他赛组合物及其制备方法。

技术背景

多西他赛(又称多西紫杉醇、多烯紫杉醇)是一种以微管为靶点的抗肿瘤药物，它的前体是从欧洲紫杉的针叶中提取的，多西他赛经半合成而获得，属于细胞周期特异性药物，且其作用于M期，能促进微管异常聚合并保持其稳定，从而抑制细胞有丝分裂时纺锤体的形成以及微管的其他功能，由此导致肿瘤细胞死亡，具有较高的抗肿瘤活性。与紫杉醇相比，多西他赛具有更强的微管蛋白亲和力和更长的细胞内停留时间，约是紫杉醇的2倍，因此对肿瘤细胞的破坏力更强。多西他赛对乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌和头颈癌等都有良好的临床疗效。而且，多西他赛对一部分高表达P-糖蛋白、以及其它多药耐药蛋白的多药耐药细胞株亦具有敏感性。由此可见，多西他赛是目前肿瘤化疗研究的热点药物之一，具有广泛的应用前景。

目前，多西他赛上市剂型仅为注射液，商品名为泰索帝(axotere)。该注射液由安万特公司生产，于1995年4月在墨西哥首次上市，现已在我国获准上市。此注射液是将药物溶解于吐温80中分装。临床使用前，必须先用13％乙醇水溶液稀释至10mg/ml，在给药时进一步用0.9％的生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释，使最终药物浓度达到0.3mg/mL-0.74mg/ml，稀释后的注射液应在4小时内使用。但是，该多西他赛注射液存在以下不足：

(1)临床使用前多西他赛注射液需进行两步稀释，对临床的使用带来极大的不便，且增加了制剂污染的风险；

(2)处方中使用吐温-80溶解药物，静脉注射吐温-80可能引发患者的严重不良反应，包括严重的过敏反应和外周神经病变；

(3)采用13％的乙醇溶液作为稀释剂，然而乙醇在注射给药时会产生较大的刺激性，事实上，注射剂应尽可能降低乙醇的用量(《药剂学》第五版，崔福德主编，人民卫生出版社)；

(4)2014年6月，FDA多次发出警告，多西他赛注射液(以往所有厂家生产的多西他赛注射液在临床配伍后均含有一定量的乙醇)可能会引起酒精中毒。

(5)多西他赛注射液稀释后需尽快使用，应在4小时内使用，这对多西他赛的临床使用带来不便，同时还有可能造成药物的极大浪费。

另外，专利文献1公开了一种多西他赛药物组合物注射剂，其由多西他赛、无水乙醇以及聚山梨醇酯-80组成，该制剂在一定程度上解决了多西他赛注射剂的稳定性问题，但是该制剂在使用时需要配合其专用的稀释剂才能够在应用时避免多西他赛药物的析出，因此，所用的专用稀释剂有可能造成在使用时对制剂造成污染的风险，另外，使用无水乙醇作为溶剂可能会引起酒精中毒(FDA已多次发出警告)。专利文献2公开了一种供注射用的多西他赛组合物，其通过调整制备工艺而解决了在制备过程中析出多西他赛的问题，但是，其同样无法克服在给药时在将该组合物加入到生理盐水中时会导致多西他赛析出这一问题，同时该工艺复杂，对长期稳定性也未作考察。专利文献3公开了一种多西他赛冻干微乳及其制备方法，原料配比按重量百分比计包括：多西他赛0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性剂5-30份，助表面活性剂0-40份，亲水相5-85份，助溶剂0-15份，抗氧化剂0-5份，冻干保护剂1-40份，其中，表面活性剂为聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯15和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种，然而这些表面活性剂在临床应用上存在安全隐患，如过敏反应、刺激性等。

另外，虽然作为其他的新技术例如纳米技术、脂质体技术、微球技术等已尝试用于多西他赛增溶的研究，并从一定程度上改善了现有多西他赛制剂的若干不足，但是这些新制剂仍然存在各自的缺陷：例如脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差；微球制剂存在载药量有限、稳定性差、难以耐受热压灭菌等诸多问题等。这些难以克服的缺陷严重阻碍了多西他赛新型制剂的产业化发展和临床实际应用。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：CN101584659B

专利文献2：CN101862319B

专利文献3：CN103301061A

发明内容

本发明所要解决的课题