[发明专利]一种(R)‑9‑[2‑(膦酰基甲氧基)丙基]‑腺嘌呤的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及艾滋病抗病毒药物的制备方法，特别涉及药物中间体的生产技术领域。

背景技术

(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤是一种艾滋病抗病毒药物（泰诺福韦），也是效果更好的艾滋病抗病毒药物富马酸泰诺福韦酯的关键中间体。由于泰诺福韦特别是富马酸泰诺福韦酯良好的抗艾滋病活性，临床上大量使用。泰诺福韦作为第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性也已被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。由于该药的重要影响，印度于2009年9月接受印度非专利药生产商Cipla的请求，拒绝对泰诺福韦进行专利保护，以保障该药能更容易为低收入国家所接受。同时，由于泰诺福韦在抗病毒治疗领域也有突出效果，除了将其应用于抗艾滋病治疗外，在抗乙肝病毒上也表现出良好的治疗效果。

目前主要的合成工艺为：

1、以腺嘌呤和R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯为原料（如2010年发表于《中国药科大学学报》第41(6)期，P505-507)，该工艺中由于R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯合成复杂，没有工业化产品。其反应式如下：

2、将(R)-羟丙基腺嘌呤的氨基先保护，然后再与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（DESMP）反应（如WO2008157657专利文献），其工艺比较复杂，所以不易工业化。其反应式如下：

3、目前最主流的工艺是以(R)-羟丙基腺嘌呤为手性原料，在碱的作用下，与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)缩合，然后得到PMPA。但工艺中不同的文献会用到不同的碱。所用碱包括：

A、氨基钠[1、N2011CH03930(2013)，2、WO2012081-023(2012)] ；

B、叔丁醇镁[3、European Journal of Medicinal Chemistry，63，869-881，2013，4、CN102295660(2011)，5、WO2011111074(2011)，6、US20090286981(2009)；7、Organic Process Research&Development,14(5),1194-1201，2010] ；

C、叔丁醇钠[8、药学世界杂志，27(1)，31-32，45，2009] ；

D、钠氢[9、EP2462935(2012)]。

其反应通式如下：

发明内容

针对以上现有技术的不足，本发明的目的是提供一种收率高、原料易得、操作方便且适合工业化生产的(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤的合成方法。

本发明采用如下技术方案：

1）制备(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤：于N,N-二甲基甲酰胺中，在叔丁醇镁的作用下，将(R)-羟丙基腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)混合进行缩合反应，取得(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤。

本步骤反应式如下：

2）制备(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤：以水为溶剂，将(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤和三甲溴硅烷混合进行脱乙基反应，取得(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤。

本步骤反应式如下：

本发明在制备(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤时，在叔丁醇镁的作用下，(R)-羟丙基腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)进行缩合反应，生成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤；然后以水为溶剂，PMPA二乙基酯经三甲溴硅烷脱乙基得(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA)。

特别是本发明工艺提高了产物的收率，步骤2）中使用水作溶剂，与现有工艺比较：如CN102093417、US6653296等相比不使用大量的乙腈作溶剂，减少了有机废料的产生；与WO/2012/081032A1、US2013/165413等相比较没有使用大量的氢溴酸，不会产生大量的低浓度的氢溴酸废水，所以该工艺比较清洁，同时降低了生产成本，提高率产物收率，原料易得，易于工业化工。

进一步地，本发明所述步骤1）中，(R)-羟丙基腺嘌呤和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的混合质量比为1：2～2.5，以保证只要原料(R)-羟丙基腺嘌呤反应完全。