[发明专利]一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针的制备方法

说明书

技术领域

本品涉及一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针制剂制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠是由头孢哌酮钠(第3代头孢菌素)和具有部分抗菌活性的β内酰胺酶抑制药舒巴坦钠组成的广谱抗菌药，对革兰阳性)菌、阴性菌和部分厌氧菌有拮抗作用，尤其是对革兰氏阴性菌作用明显,对铜绿假单胞菌也有较强的拮抗作用。临床应用广泛，主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、败血症和烧伤感染等疾病。

头孢哌酮钠为第三代头孢菌素，分子量为667.66，结构式如下：

其化学名称为(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

头孢哌酮钠能够干扰细菌细胞壁的合成，使新生的细胞壁产生缺陷而发生溶菌。这一作用是通过作用于细胞壁上的青霉素结合蛋白(PBP)而实现的。

辉瑞公司首先将此研究成果开发出复方制剂“舒普深”，并于1986年在日本率先上市。随后，再进入美国、韩国、土耳其等多国市场。

舒巴坦钠，单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效，多与头孢哌酮或氨苄西林联合用药。原研公司为美国辉瑞公司，1985年首次在英国上市，1991年在法国上市，目前已在德国、希腊、丹麦等欧盟国家及澳大利亚等国上市。其结构式如下：

其化学名称为(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物。

头孢哌酮钠舒巴坦钠为一复合制剂，舒巴坦为广谱酶抑制剂同时具有较弱的抗菌活性，对金葡菌及多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶具有强大的不可逆的抑制作用，但对某些阴性杆菌染色体介导的β-内酰胺酶无活性。

由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均为内酰胺类化合物，头孢哌酮钠为弱酸强碱盐，化学结构中母核含有不稳定的β-内酰胺环，易水解降效；在存放过程中，也因为对热不稳定，而常常发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，杂质升高。但作为抗生素类药，临床以静脉滴注给药，其质量标准要求较高，其中有关物质测定是一主要项目。对于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，是由头孢哌酮钠和舒巴坦钠按照一定的比例配制成的复方制剂，杂质主要由头孢哌酮钠及舒巴坦钠原料引入或降解产生。因此，从原料药头孢哌酮钠和舒巴坦钠本身入手，提高其自身的稳定性、降低降解和聚合反应发生等对提高注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的质量、降低杂质含量等起着很重要的作用。

制药产业现有溶媒回收技术采用的填料塔，存在传质效率低，操作稳定性差，回收的溶媒含量偏低，杂质高，进而无法直接应用于产品再生产，或直接应用后生产的产品纯度低、杂质高。通常回收的溶媒需要进一步处理，从而加大了生产成本，提高了工艺难度。

发明内容

为解决现有技术的上述缺陷，本发明目的是提供一种直接使用回收的溶媒生产的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂制备方法，在色级，澄清度，纯度等质量指标有很大提高，质量稳定性高、杂质少；制备方法生产成本低，工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)在溶解罐中加入头孢哌酮酸、纯化水、溶媒和成盐剂，搅拌溶清后过滤至结晶罐中，控温15～20℃，加入溶媒进行结晶，0～5℃养晶，过滤，将过滤好的湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1.5小时，升温至45～50℃真空干燥得到头孢哌酮钠成品；

(2)在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、溶媒，控温40℃搅拌溶清后过滤至结晶罐中，控温40℃，加入溶媒进行结晶，0～5℃养晶，过滤，将过滤好的湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1小时，升温至45～50℃真空干燥得舒巴坦钠成品；

(3)将步骤(1)的头孢哌酮钠和步骤(2)的舒巴坦钠送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药按照不同规格分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％。

优选地，所述溶媒为通过立体塔板技术制备回收得到。

优选地，所述溶媒为丙酮，乙醇，异丙醇，甲醇中的一种或多种混合。