[发明专利]一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种抗病毒药物9-[(R)-2-[[二[(异丙氧基酰氧基)甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐中间体的合成。 

背景技术

富马酸替诺福韦酯，【中文别名】(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐，【化学名】(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦(PMPA)的前药，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。结构式如下： 

中国专利CN1244200报道了一种富马酸替诺福韦酯的合成工艺：通过催化氢化把(S)-缩水甘油还原为(R)-1,2-丙二醇，然后与碳酸二乙酯反应，得到(R)-1,2-亚丙基碳酸酯。使该碳酸酯与腺嘌呤和催化量的一种碱(例如氢氧化钠)反应，得到(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，该产物不需分离，与烷氧基锂(烷基含 有1,2,3,4,5,或6个碳原子，例如正己氧基锂，正戊氧基锂，正丁氧基锂，异丁氧基锂，叔丁氧基锂，正丙氧基锂，异丙氧基锂，乙氧基锂，甲氧基锂)和对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(通过使亚膦酸二乙酯和多聚甲醛反应，然后原位将产物对甲苯磺酸化而制备)反应。用三甲基溴硅烷使所得的(R)-9-[2-二乙基膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤脱脂，得到粗的替诺福韦，然后通过调节PH从水中沉淀来纯化，得到替诺福韦。合成路线如下： 

上述工艺路线中的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤水解步骤在实际生产过程中主要存以下几个问题：上述通过调节pH值从水中沉淀来纯化得到替诺福韦的方法，加入的水的量过少(仅为中间体原料(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的3倍左右)，这使得反应液极其黏稠，妨碍了替诺福韦的析晶，得到的替诺福韦的晶体过细且量少，造成过滤非常困难，对过滤设备要求苛刻；再者，操作温度稍高(≥5℃)就会出现沉淀重新溶解于反应混合溶液的现象，严重影响工业化大生产过程的收率，同时对过滤过程要求低温操作，无形中增加了工艺成本；此外，其析晶过程是在35-50℃下调节pH到大约0.9-1.3，同时保持温度在大约45℃，向混合物中加入PMPA晶种，再把pH调节到大约2.6-3.0，同时保持温度在大约35-50℃，在慢速到不飞溅内容物的中速搅拌下，用大约3-20小时把溶液冷却到大约35℃下产物开始沉淀。实际生产应用中发现上述方法在加热温度下耗时过长且无必要性，在45℃条件下投入晶种也往往无法引发析晶，而在之后降温至35℃下替诺福韦产物也常常未能正常析出，生产中的可重现性差。 

为改进上述反应过程中存在的问题，本发明人进行了反应条件的优化，在反应体系中加入适当比例的水量，析晶过程采用从室温开始梯度降温的方法使得替诺福韦从水相体系中自发析晶，直接得到颗粒粗大的、易于过滤的产物晶体。 

发明内容

本发明提供一种替诺福韦的制备方法，所述方法包括以下步骤： 

步骤1、(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤在乙腈溶液中和三甲基溴硅烷反应； 

步骤2、反应完成后过滤，滤液浓缩。 

步骤3、浓缩完成后加入水，静置分层，收集下层液体，调节pH值≈3.0。 

步骤4、采用梯度降温，先降温到20℃析晶4h，再次降温到10℃析晶4h，再次降温到0℃析晶8h，过程缓慢搅拌(搅拌速度100r/min，每隔1小时搅拌5分钟)。 

步骤5、产品过滤，干燥即得。 

其中步骤3所述加水是加入纯化水，加入水的重量为投入(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤重量的6-10倍，优选8倍， 

其中步骤4所述的梯度降温采取从室温开始梯度降温的方式，第一阶段温度范围10℃～25℃，优选20℃，时间为2-8h，优选4h；第二阶段温度范围0℃～15℃，优选10℃，时间为2-8h，优选4h；第三阶段温度范围-10℃～5℃，优选0℃，时间为5-12h，优选8h。 

析晶过程缓慢搅拌，搅拌速率50-200r/min有助于晶体长大，优选100r/min。搅拌频率为每隔1小时搅拌5分钟，静置55分钟。 

本发明的上述操作解决了以下问题：