[发明专利]3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法。

背景技术

3-氨基-8-三氟甲基喹啉及其中间体是有机合成和药物化学中一个重要的中间体。以这些化合物出发，可以合成一系列具有很好药物活性的候选药物分子。最新的研究表明，这些候选分子除了具有抗血管生成、抗凝血、抗肿瘤和抗肿瘤转移以及抗糖尿病引起的视网膜脱落等活性外，还能用来治疗关节炎和肠易综合症等疾病(US20030144507，US20040018192，WO2004069792)。近年来，通过把3-氨基-8-三氟甲基喹啉及其中间体和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物已经成为药物化学界的热点之一。

3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成，目前的主要方法是通过邻三氟甲基苯胺和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯缩合，产物在二苯醚中高温环化生成4-氧代-8-三氟甲基-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，然后与三氯氧磷反应并经催化氢化脱氯得到中间体8-三氟甲基喹啉-3-甲酸乙酯。8-三氟甲基喹啉-3-甲酸乙酯水解得到8-三氟甲基喹啉-3-甲酸，后者在DMF中与DPPA反应得到Boc基团保护的3-氨基-8-三氟甲基喹啉。该化合物在酸性条件下脱掉保护剂得到3-氨基-8-三氟甲基喹啉。该方法存在以下缺点：(1)合成路线较长，后处理麻烦，不能较大规模生产；(2)在二苯醚中缩合需要在250℃以上进行，具有很高的危险性；(3)使用了剧毒并对环境不友好的三氯氧磷，并且在催化氢化脱氯中产生大量的过度还原的二氢喹啉衍生物，致使收率偏低，后处理麻烦；(4)8-三氟甲基喹啉-3-甲酸与DPPA重排过程中产生大量的气体，容易发生冲料，反应只能在较小规模发生。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，该方法总收率高、操作方便、后处理简单，不使用剧毒试剂，对设备和环保要求低，适合大规模生产。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，通过8-三氟甲基喹啉在醋酸中与N-溴代琥珀酰亚胺反应生成3-溴-8-三氟甲基喹啉，然后与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下反应生成3-叔氧羰氨基-8-三氟甲基喹啉，最后该化合物在盐酸和甲醇的混合溶剂中脱氨基保护得到3-氨基-8-三氟甲基喹啉。

反应式如下：

具体工艺如下：

第一步为取代反应：反应底物为8-三氟甲基喹啉(1)，取代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺，反应溶剂为醋酸，反应温度为110℃，反应时间为12h，得到3-溴-8-三氟甲基喹啉；其中8-三氟甲基喹啉和N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2。

第二步为缩合反应：3-溴-8-三氟甲基喹啉(2)与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下，以1,4-二氧六环为反应溶剂，在90℃反应4h，得到3-叔氧羰氨基-8-三氟甲基喹啉，其中，各底物的摩尔比为3-溴-8-三氟甲基喹啉:氨基甲酸叔丁酯:碳酸铯:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽:醋酸钯＝1:1.1:2:0.1:0.055。

第三步为氨基的脱保护反应：常温下，3-叔氧羰氨基-8-三氟甲基喹啉(3)在甲醇和盐酸的混合溶液(V_甲醇:V_浓盐酸＝1:1)中，反应2h得到3-氨基-8-三氟甲基喹啉(4)。

本发明的合成方法总收率高(57.80％)、操作方便、后处理简单，不使用剧毒试剂，对设备和环保要求低，适合大规模生产。

具体实施方式

实施例1

3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，工艺如下：

第一步：3-溴-8-三氟甲基喹啉的合成

110℃下，在8-三氟甲基喹啉(10g，0.05mol)的醋酸(100mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.7g，0.06mol)，混合物在此温度下继续加热搅拌12h。反应完全后，将醋酸蒸干，并加入氨水至pH＝9左右。混合液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，粗产品过柱得3-溴-8-三氟甲基喹啉(10.9g,78％)。