[发明专利]一种二价双核铂配合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗癌药用铂配合物领域，特别涉及二价双核铂配合物及其制备方法。

背景技术

自从1965年美国科学家Rosenberg偶然发现顺铂（CDDP）具有抗癌活性以来，铂类金属配合物就引起了人们的广泛关注。顺铂的研发，带动了金属配合物在医学领域的发展，对于癌症治疗具有革命性的意义。顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤有协同作用且无交叉耐药等特点，因此顺铂是联合化疗中最常用的药物之一。据统计，在我国抗癌化疗治疗中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%～80%。目前，顺铂对治疗生殖系统肿瘤、头颈部癌、膀胱癌、肺癌、淋巴肿瘤等具有良好效果。顺铂口服无效，临床多以静脉滴注方式给药。静脉滴注后，顺铂迅速分别全身，尤其是在肝、肾、大小长及皮肤中分布最多。其毒副作用大，容易引起肾毒性、骨髓抑制、肠道毒性及周围神经毒性等，从而限制了其临床应用。同时，顺铂在血液中的半衰期短，到达病灶部位的比例很低，药效较差。

有关铂类药物的研究已经不再局限于原有的顺铂经典构效模式，目前报道的最具有代表性的非典型构型的铂类药物包括：四价铂配合物、具有空间位阻的铂配合物、反式铂配合物，和多核铂配合物。多核铂配合物是一类具有新颖结构的化合物。已经报道的二价双核铂为：以吡唑和1,2,3-三唑为连接的双核铂（II）配合物（Journal of the American Chemical Society124(17):4738-4746）；以吖嗪为连接的双核铂（II）配合物（European Journal of Inorganic Chemistry2003(24):4347-4355；Journal of Medicinal Chemistry46(7):1210-1219）；以N,N’-二-（2-二甲基胺乙基）乙二酰二胺作为螯合的桥配体的双核铂（II）配合物（Inorganic Chemistry42(20):6166-6168）等。

尽管体外实验证实，上述二价双核铂具有一定的抗癌活性，但是其使用的配体在安全性评价上还有待进一步考察。针对目前铂类药物在抗癌领域的重要性，以及现有二价铂类抗癌药物多数水溶性差，毒副作用大的缺点，对于二价铂的增溶、降毒改性具有重大的意义和价值。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种二价双核铂配合物及其制备方法，所述二价双核铂配合物水溶性好，毒副作用小。

本发明公开了一种二价双核铂配合物，如式I或式II所示：

式（II）中，M独立地选自Na或K。

本发明公开了一种二价双核铂配合物的制备方法，包括以下步骤：

（A）将二亚乙基三胺五乙酸溶解在水性溶液中，调节水性溶液的pH至6.0～8.5；

（B）在所述水溶液中加入顺铂，搅拌反应，纯化后得到如式I或式II所示的二价双核铂配合物；

式（II）中，M独立地选自Na或K。

优选的，所述二亚乙基三胺五乙酸与顺铂的摩尔比为1:（2～4）。

优选的，所述步骤（B）中，所述搅拌时间为20～120小时。

优选的，所述步骤（B）中，所述纯化为透析或超滤。

优选的，所述步骤（A）中，所述水性溶液为水、生理盐水、注射用液、缓冲溶液或组织培养液。

优选的，所述步骤（B）中，所述纯化后还包括冷冻干燥。

与现有技术相比，本发明提供了一种如式I或式II所示的二价双核铂配合物。其以二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）为配体，通过DTPA的两对对称的羧基与顺铂配位形成，具有稳定的双中心八元环结构。该结构的二价双核铂配合物在生理条件下以羧酸盐形式存在，极易溶解，同时可以抵抗体内蛋白吸附，从而改善铂类在血液中循环的时间，促进其在肿瘤组织部位的富集。在肿瘤组织低pH的环境下，羧酸二价双核铂配合物可以缓慢释放出具有抗癌活性的化合物，从而达到降低顺铂原药的机体毒性和保持其抗癌活性的目的。另外，本发明以DTPA为配体，安全性较高。

附图说明

图1为顺铂和本发明实施例3制备的二价双核铂配合物对A549细胞的毒性考察结果图；

图2为顺铂和本发明实施例3制备的二价双核铂配合物对MCF-7细胞的毒性考察结果图。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。