[发明专利]一种左氧氟沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是一种左氧氟沙星的制备方法；属于药物合成技术领域。

背景技术

氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得巨大的成功，日本第一制药公司开发的左氧氟沙星是其中优秀品种。左氧氟沙星（Leovfloxacin）化学名为：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，为半水结晶物，结构式如下：

 

左氧氟沙星及其中间体制备工艺已经很成熟，而且报道文献较多，但是最后一步缩哌是其整个过程的难点，有很大改进空间，目前缩哌反应工业化的主流方法主要是如下。

如美国专利(US5539110)，国际专利（WO2006048889），中国专利（CN1687074、CN1594320）都以左氧氟羧酸为原料在极性溶剂如二甲亚砜、N,N－二甲基乙酰胺、环丁砜、乙二醇单乙醚、异戊醇、正丁醇、异丁醇、二氧六环；和碱如三乙胺、吡啶等与N－甲基哌嗪反应制备做左氧氟沙星。

   

此方法的不足在于需要高沸点的溶剂做反应溶剂，回收困难，而且回收温度较高，影响产品质量和外观，另外这些高沸点极性溶剂气味大，刺激性强，对环境和操作工人的危害较大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服上述技术的缺陷，提供一种左氧氟沙星的制备方法，该方法采用低沸点的醇作为反应溶剂，同时在反应中加入抗氧剂，改善产品的质量和外观，回收率较高，反应成本较低，刺激性小，对环境和操作工人的危害大大降低。

本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：提供一种左氧氟沙星的制备方法，该方法包括以下步骤：

A、在左氧氟羧酸中加入抗氧剂、溶剂、N-甲基哌嗪进行反应，反应后浓缩回收N-甲基哌嗪得到残留物。

B、残留物加入水、三氯甲烷，用盐酸调PH到7.0，分层萃取后，浓缩萃取层，加入甲醇打浆得左氧氟沙星成品。

本发明的生产方法可以进一步优化：

1、在上述的左氧氟沙星制备方法中，步骤A中的溶剂为甲醇、乙醇，左氧氟羧酸与溶剂的投料关系是质量比1：0.5~1：3。作为优选，所述步骤A的溶剂为乙醇，左氧氟羧酸与乙醇的投料关系是质量比1：1.5。乙醇的沸点为79℃，非常容易回收，无刺激性气味，大大降低了成本和对环境和操作工人的危害性。

2、在上述的左氧氟沙星制备方法中，所述步骤A中的抗氧剂为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、连四硫酸钠，左氧氟羧酸与抗氧剂的投料关系是质量比1：0.01~1：0.1。作为优选，所述步骤A中的抗氧剂为硫代硫酸钠，左氧氟羧酸与硫代硫酸钠的投料关系是质量比1：0.03。缩哌反应过程中由于无法完全隔绝氧气，会导致产生大量与氧化相关的杂质（光美国药典34版中提到的杂质中有三个与氧化相关，都为N-甲基哌嗪基团氧化产物），而且这些副产物有很深的颜色，影响成品的质量、收率、外观。 在缩哌反应过程中加入抗氧剂硫代硫酸钠，硫代硫酸钠与反应体系中的氧先发生反应，避免了反应物、产物被氧化，大大降低了反应液的杂质含量，改善了反应液颜色，从而提高了产品的质量、收率、外观。

3、在上述的左氧氟沙星制备方法中，所述步骤A左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1：3～1:6。作为优选，左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪的摩尔比为1：4.5。N-甲基哌嗪的量对反应速度有影响，如果太少，导致反应时间较长，影响效率；如果太多，回收难度加大，成本增大。

4、在上述的左氧氟沙星制备方法中，所述步骤A中的反应温度为60~100℃，反应时间为10~20小时。作为优选，反应温度为80~85℃，反应时间为15小时。左氧氟沙星反应液中很多杂质对高温比较敏感，因此选择合适的反应温度和反应时间，既能保证左氧氟羧酸反应完全，又可以控制杂质含量。

具体实施方式

实施例1、左氧氟沙星的制备：

500mL四口烧瓶中加入左氧氟羧酸30.0g(0.107mol)、硫代硫酸钠0.9g、乙醇45.0g、N-甲基哌嗪48.10g(0.481mol)，加热到80~85℃，保温反应15小时。反应结束，低于100℃减压回收至干。回收毕，加入水150.0g，氯仿300.0g，用盐酸调PH到7.0，萃取分出下层氯仿层。