[实用新型]阿司匹林肠溶缓释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及到一种肠溶缓释制剂，特别涉及一种阿司匹林肠溶缓释制剂。

背景技术

阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid，ASA），是由Charles Gerhardt在1853年最先合成，1899年拜耳公司首先上市的非甾体抗炎药。其药理作用广泛，具有抗炎、抗风湿、镇痛、解热、抑制血小板聚集的作用。上市的剂型较多，有胶囊剂、缓释胶囊剂、肠溶胶囊剂、片剂、口崩片剂、舌下片剂、缓释片剂、肠溶片剂、颗粒剂、凝胶剂、乳膏剂、注射剂、咀嚼胶剂、散剂、溶液剂、滴剂、栓剂等多种。

阿司匹林的药用盐有阿司匹林赖氨酸盐、阿司匹林精氨酸盐等。前者又称赖氨酸阿司匹林（Lysine aspirin），为阿司匹林和赖氨酸的复盐；后者又称精氨酸阿司匹林（Arginine aspirin），为阿司匹林和精氨酸的复盐，均为非甾体抗炎药。在体内可分解成阿司匹林和赖氨酸或精氨酸，具有解热、镇痛、抗炎、抗血小板凝集作用。其作用机制与阿司匹林相同，与后者相比，具有易溶、对胃肠道刺激性小的特点（卫生部合理用药专家委员会编.中国医师药师临床用药指南（第1版）.重庆:重庆出版社.2009:1334）。

小剂量的阿司匹林（每天剂量在300mg以内）是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的而具有抑制血小板聚集作用，能预防心血管疾病（见国家药典委员会编.中华人民共和国药典临床用药须知2005年版（化学药与生物制品卷）北京:人民卫生出版社:698）。临床已证实阿司匹林对预防血栓形成疾病，包括脑血栓、冠心病、心肌梗死、既往或再发性心肌梗塞、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、不稳定性心绞痛以及手术后的血栓形成和血栓闭塞等疾病具有重要作用。

用于解热镇痛的常规剂量较少引起不良反应，但长期大量用药（尤其当血药浓度大于200g/mL时）较易出现不良反应。血药浓度愈高，不良反应愈明显。最常见的不良反应是胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛，停药后多可消失（卫生部合理用药专家委员会编.中国医师药师临床用药指南（第1版）.重庆:重庆出版社.2009:638）。如服用者无任何不良反应，可长期或终身服用。

为了减少阿司匹林的胃肠道不良反应，一般采用肠溶技术来延缓阿司匹林的释放，使阿司匹林制剂在胃内不能崩解，在肠内能较好的崩解并溶解。这种肠溶制剂通常通过对于药片在其外层包裹肠溶衣来实现（如US 4716042），也可小丸上包肠溶衣制备成肠溶微丸（如US5846566、200310119379.X和CN 03144249.8），另外，还可采用把肠溶材料、其他辅料与阿司匹林混合后，通过制粒（如US 4857337和CN 200810020313.8）、包衣、喷雾干燥、或形成固体分散体等方式使阿司匹林小颗粒裹上肠溶衣来达到阿司匹林的延迟释放。现已有阿司匹林肠溶片上市，如拜耳公司生产的拜阿司匹灵（国外商品名：规格为100mg），GSK公司生产的（规格为100mg）。

还可以采用缓控释技术来减少胃肠道的不良反应。虽然极大地降低了在胃内的不良反应，但这种技术不能避免阿司匹林在胃内有部分释放，对胃的损害仍然较大，长期使用亦诱发胃出血（如US 4601895）。因此，也有将阿司匹林制成透皮吸收制剂（如US 5716636和US 5861170）和栓剂，后者已有药品上市（商品名：）。

虽然肠溶制剂能避免阿司匹林在胃内的释放，但由于片芯或丸芯或颗粒核心不是肠溶或缓释材料制备而成，在肠内肠溶包衣膜破裂后阿司匹林释放量较大，不可避免地造成对十二指肠、等肠等损伤（Neal M.Davies.Sustained Release and Enteric Coated NSAIDs Are They Really GI Safe?[J].J Pharm Pharmaceut Sci1999,2(1):5-14）。

本专利提供了一种肠溶缓释制剂的结构，即先制备成缓释片芯，其外包衣肠溶衣，可最大限度地降低阿司匹林的不良反应，临床试验表明，与拜耳公司生产的拜阿司匹灵（阿司匹林肠溶片的商品名）相比，本专利提供的方法可缓慢释放阿司匹林，体内平均滞留时间更长，且生物利用度更高。