[发明专利]一种载多西他赛的混合胶束冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种载多西他赛的混合胶束冻干制剂及其制备方法。

背景技术

多西他赛是一种从欧洲红豆杉中提取的天然前体药物，再经半合成得到的第二代紫杉烷类抗肿瘤化合物。它的作用机制与紫杉醇类似，是对多种肿瘤细胞株有细胞毒性作用的广谱抗肿瘤药物，其主要是通过与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合形成稳定的微管并抑制微管分拆，从而干扰肿瘤细胞的有丝分裂，抑制肿瘤细胞的分化。目前多西他赛已经成为能有效治疗实体瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等的一线治疗药物。

多西他赛分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量为807.88，结构式如下：

多西他赛水溶性较差，目前临床上唯一应用的剂型是含40mg·mL^-1多西他赛及高浓度的非离子型表面活性剂吐温-80和乙醇（50：50，v/v）的注射剂，商品名为泰索帝。但药物或溶剂都会产生较多不良反应，如药物本身可导致神经毒性、骨骼肌毒性、以及中性粒细胞减少等症状；而溶剂系统则会导致超敏反应、体液潴留等严重不良反应。因此，需要研究一种新的药物剂型，使药物在肿瘤部位达到有效治疗浓度的同时可以降低由于药物非特异性传输导致的不良反应。

聚合物胶束为一种稳定的胶体分散体系，其亲水链与疏水链可在水溶液中自发形成核-壳结构的胶束。疏水内核可作为疏水性药物的储库，而亲水性的外壳不仅能起增溶作用，还能起到缓解药物释放的目的。胶束系统粒径一般在20～100nm之间，因此，较大的表面积/体积比值能增强药物对肿瘤组织血管壁的渗透，使药物通过EPR效应被动富集到实体瘤组织且肿瘤处的浓度可提高数倍。混合胶束为两种或多种载体材料按一定比例混合共同制备的胶体分散体系，其可集合各单一胶束的优点。

PEG-PLA为两亲性嵌段共聚物，其易形成胶束且有良好的载药能力和释放行为。其中聚乳酸（PLA）为生物可降解材料，其最终代谢产物为二氧化碳和水，中间代谢产物乳酸也是体内正常代谢产物的一种，因此不会在体内产生蓄积。而聚乙二醇（PEG）无免疫原性且具有良好的生物相容性，分子量小于5000时可经肾脏排出体外。PEG在胶束表面可形成“亲水性云团”，使胶束内药物“隐身”，避免了血中蛋白质的吸附和调理素的作用及药物被网状内皮系统及肝、脾、肾等器官识别捕获的机会，具有较长的血液循环时间，提高了药物的安全性。同时还可以通过改变嵌段共聚物的分子量来控制所形成胶束的粒径，从而更好的实现对肿瘤组织的被动靶向性。有研究报道，用PEG-PLA制备的聚合物胶束给药系统具有逆转肿瘤MDR的作用。

Pluronic为三嵌段共聚物（PEO-PPO-PEO），其无毒、无刺激、无免疫原性，且已商品化，胶束的亲水性外壳PEO能阻止血小板的聚集。同时，Pluronic嵌段共聚物具有显著克服多药耐药的效果，包封于其中的药物可避免P-gp的识别、结合及外排，从而增加药物在细胞内的蓄积，但又不会显著改变药物的体内处置过程。但Pluronic由于疏水链段比例较小，因此对疏水性药物的包封率低，且形成的胶束稳定性差，药物极易泄露，造成失活。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种载多西他赛的混合胶束冻干制剂及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种载多西他赛的混合胶束冻干制剂，是通过以下制备方法制备得到的：

将3～7mg的多西他赛、25～175mg的Pluronic类表面活性剂及25～175mg的二嵌段共聚物共同溶解于15ml有机溶剂中，溶解并充分混匀后，在40～60℃水浴条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂，真空放置8～12h，以除去残留有机溶剂，得干燥透明的药膜；将药膜水浴加热至40～70℃，固体骨架融化后，加3～15ml的同温度的水水化，冷却至室温，得透明的多西他赛混合胶束溶液；向多西他赛混合胶束溶液中加入2%（单位g/ml）的冻干保护剂，微孔滤膜除菌，冷冻干燥，即得多西他赛的混合胶束冻干制剂，其平均粒径在17～25nm。

所述Pluronic类表面活性剂为PluronicP123。

所述二嵌段共聚物为PEG-PLA。

所述有机溶剂为乙腈。

所述冻干保护剂为甘露醇。

所述微孔滤膜为0.22μm滤膜。

所述载多西他赛的混合胶束冻干制剂的制备方法，同上。