[发明专利]琥珀酸索非那新的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及一种琥珀酸索非那新的制备工艺。

背景技术

琥珀酸索非那新(solifenacin succinate),化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐,是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂。本品能选择性松弛膀胱逼尿肌,减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应,如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。结构式如下：

EP0801067用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合,然后与(R)-3-奎宁环醇在氢化钠的存在下发生酯交换反应获得索非那新；酯交换在甲苯中回流进行，通过共沸蒸馏的方式移除产生的乙醇。WO2008/077357也是用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉先与氯甲酸乙酯缩合,然后与(R)-3-奎宁环醇酯交换反应或得索非那新，但采用叔丁醇钾催化，酯交换在甲苯中进行。实验中发现，这两种方式进行的酯交换反应转化率极低，难以用于工业化生产。另外，US2009/0099365报道了用NaH为碱、DMF为溶剂进行酯交换，但几乎无助于转化率的提高。该类反应转化率低的原因与缩合反应生成的副产物乙醇亲核性有关。乙醇会进攻目标产物，尤其在强碱，比如氢化钠的存在下，乙醇能转化为乙醇钠，具备更强的亲核能力，使产物重新成为起始原料。该类碱催化下的酯交换反应式如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种琥珀酸索非那新的制备工艺，该制备工艺中避免缩合过程中生成导致逆反应发生的亲核物种，能够提高琥珀酸索非那新的转化率，可以较好地用于工业化生产。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：琥珀酸索非那新的制备工艺，其特征在于，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）与(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）反应生成索非那新碱，再将索非那新碱制成琥珀酸索非那新。

在现有琥珀酸索非那新的制备工艺中，用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合,然后与(R)-3-奎宁环醇在氢化钠的存在下发生酯交换反应获得索非那新；凡是采用酯交换进行缩合的都会生成亲核物质而导致逆反应，转化率一般不超过5%，要提高其转化率非常困难；为了促进反应和提高反应的转化率，必须避免缩合过程中生成亲核物种，本发明提出的技术方案中，由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）与(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）反应生成索非那新碱，该反应过程中，由于(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）具有强烈的亲核性，将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯加入(R)-3-奎宁环醇钠中，立刻生成索非那新，缩合过程生成相应金属的氯盐，无亲核物种形成，即不会导致逆反应的发生，极大促进了反应，反应过程迅速而温和，适合规模化生产。

在上述技术方案中，将索非那新碱制成琥珀酸索非那新的步骤为：将索非那新碱加入到乙酸乙酯中，再加入无水乙醇和琥珀酸，加热至回流，回流反应后自然冷却结晶、过滤、干燥得琥珀酸索菲拉新。

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯（Ⅱ）由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与反应物质反应制得，反应物质为光气、双光气、三光气中的至少一种。本发明优选三光气。

将 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和缚酸剂加入到四氢呋喃中，待溶解后滴入到溶解了反应物质的苯溶液或甲苯溶液或二甲苯溶液中，冰水浴下滴加，滴加完成后撤去冰水浴继续反应，反应完成后用水洗有机层，浓缩得 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉氨基甲酰氯。

所述缚酸剂为吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或4-甲基吡啶。本发明优选三乙胺。

 (R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）为(R)-3-奎宁环醇钾盐（Ⅲ）或(R)-3-奎宁环醇钠盐（Ⅲ）。

制备(R)-3-奎宁环醇金属盐（Ⅲ）的步骤为：将(R)-3-奎宁环醇加入到溶剂中，搅拌溶解后，在冰水浴下加入氢化钠或氢化钾，加完后搅拌3-10分钟，撤去冰水浴，继续搅拌得到(R)-3-奎宁环醇钠或(R)-3-奎宁环醇钾溶液；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环。本发明优选二甲基甲酰胺。