[发明专利]一种双亲水温敏聚合物纳米胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于纳米胶束的制备领域，特别涉及一种双亲水温敏聚合物纳米胶束的制备方法。

背景技术

聚合物胶束是一种利用两亲性聚合物在水中自组装而成的纳米颗粒，粒径范围通常介于10～100nm之间，聚合物的亲水端形成胶束的外壳，疏水端形成胶束的内核，构成一个疏水的微环境，能大大提高水不溶性分子增容效果。比如在生物医药方面由于聚合物胶束粒径小而具有良好的组织透过性，尤其在肿瘤或炎症区域富集，所以胶束具有天然的被动靶向作用，另外还能一定程度上逃避人体网状内皮系统吞噬，具有体内长期循环的特性。聚合物胶束作为“纳米微反应器”可以得到单分散的金属粒子和半导体纳米粒子等；在水相中可以稳定存在的聚合物胶束因对有机小分子有很强的吸附能力，可用于污水处理、环境净化以及微量成分富集等。因此，近年来对高分子胶束的研究已经成为化学化工、生物医药、电子器件等领域的热门。

两亲性聚合物胶束的制备主要有两种方法，一种是在水中直接溶解的方法，另一种是透析法。胶束化方法的选择主要是依据聚合物在水中的溶解性，如果聚合物的亲水链段比疏水链段长，并使其在水中能够较好地溶解，则可以采用直接溶解的方法来制备胶束；如果在水中不易溶解，则需采用透析的方法。

传统的聚合物胶束药物载体不能感应外界环境的变化，并做出相应结构的改变，也就是说不具备环境敏感性。显而易见，制备和发展对外界环境变化敏感的具有刺激响应性的智能胶束药物载体将会带来更多的益处。为了实现这一目的，通过将具有刺激响应性的聚合物片段引入到共聚物结构中，就能够使其自组装聚合物胶束也具备刺激响应性。到目前为止，已经有大量的智能纳米胶束，如具有温度敏感性，pH敏感性和磁场敏感性的胶束等智能胶束，被制备和报道作为药物载体应用于生物医学领域。

在各类刺激响应型聚合物中，温度响应型聚合物由于其实现条件简单而倍受青睐。其中研究最广泛的具有温度敏感性的聚合物是聚（N-异丙基丙烯酰胺），它在水溶液中大约32℃具有一个可逆的相转变温度，称之为较低临界溶解温度（LCST）。当外界温度低于其LCST时，聚（N-异丙基丙烯酰胺）是水溶性的，表现为伸展的链构象；而当外界温度升高到其LCST以上时，聚（N-异丙基丙烯酰胺）的链发生收缩，经历相转变成为不溶的、疏水性的聚集体，聚（N-异丙基丙烯酰胺）的这种特殊的热敏感性已经被应用于药物的控制释放、固定化酶和免疫分析等多方面。

目前的研究文献以及专利，刺激响应性聚合物存在制备过程复杂，实验条件过高，工业化困难等不足等缺点。

发明内容

本发明的所要解决的技术问题是提供一种双亲水温敏聚合物纳米胶束的制备方法，该方法快速、简便、廉价、高效，可应用在药物控制释放、基因传输、蛋白质分离等领域，适用于规模化生产。

本发明的一种双亲水温敏聚合物纳米胶束的制备方法，包括：

（1）含有葡萄糖和N-异丙基丙烯酰胺的双亲水无规共聚物的合成：

将脂肪族二酸与醋酸乙烯酯混合，加入催化剂，于60～75℃反应得到脂肪族二酸二乙烯酯；

将上述脂肪族二酸二乙烯酯和葡萄糖溶于有机溶剂中，再加入枯草杆菌碱性蛋白酶（无锡雪梅科技有限公司）或脂肪酶LipaseAY30（无锡雪梅科技有限公司）以催化葡萄糖分子与脂肪族二酸二乙烯酯进行酯交换反应，从而合成可聚合的含糖亲水单体；

将上述可聚合含糖亲水单体、N-异丙基丙烯酰胺单体和引发剂溶解于有机溶剂中，氮气保护下，于50-80℃聚合反应得到聚合物，然后通过选择沉淀剂与可溶解得到的聚合物的共溶剂，反复沉淀，直到未反应单体全部洗出，得到沉淀物，最后将得到的沉淀物真空干燥，得到全亲水无规共聚物；

（2）双亲水温敏胶束的制备：

将步骤（1）所制备的全亲水无规共聚物溶于双蒸水中，静置待聚合物完全溶解分散均匀后，冷冻干燥即可得到白色粉末状双亲水温纳米敏胶束。

步骤（1）中所述的催化剂为硫酸铜或醋酸汞。

步骤（1）中所述的脂肪族二酸二乙烯酯为丁二酸二乙烯酯、己二酸二乙烯酯、壬二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯中的一种。

步骤（1）中所述的有机溶剂为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或N,N-二甲基乙酰胺。

步骤（1）中所述的脂肪族二酸二乙烯酯与葡萄糖摩尔比为3∶1-15∶1，枯草杆菌碱性蛋白酶或脂肪酶LipaseAY30与葡萄糖的质量比为1∶2-1∶10。

步骤（1）中所述的N-异丙基丙烯酰胺与可聚合含糖亲水单体的摩尔比例为3∶1～15∶1。