[发明专利]低分子肝素纳米聚合物的制备方法及其复合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法及其复合物，应用于口服低分子肝素的大规模生产。

背景技术

低分子肝素在临床上主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病,且经济、安全、有效。国内外对低分子肝素的研究十分热门，有关专家一直在寻找一种理想的低分子肝素口服制剂，以满足患者的需求。

低分子肝素口服不能吸收，只能深部皮下注射给药，给患者使用带来不便。阻碍其吸收的原因有很多，如低分子肝素为水溶性、大分子物质，一般不易透过生物膜，而其中最大的障碍是低分子肝素带有强负电荷，要提高其口服吸收，必须克服这一障碍。

通过对国内外文献的检索，我们发现载药纳米微粒具有易吸收、定向性强等优点，而载药纳米微粒粒径的大小与靶向性有关：大于5μm的粒子被肺的毛细血管床捕获，大于250nm的纳米粒靶向脾，小于250nm的纳米粒靶向体循环，小于150nm的纳米粒靶向骨髓。

山东大学研制的低分子肝素纳米脂质体，包封率为36.1 %±2.57 %，平均粒径为89.6 nm（翟光喜等，低分子肝素纳米脂质体的制备及大鼠口服吸收[J]. 中国药科大学学报，2002 ,33(3):200-202）；中国药科大学制备的低分子肝素微乳制剂平均粒径52.8nm（汪 龙等，低分子肝素微乳及其纳米脂质体作大鼠口服抗凝效果的比较[J]. 江苏药学与临床研究，2005，13（2）:4-6）；Hoffart V等以共聚物PLGA包裹的低分子肝素，平均粒径为240-290nm，包封率介于16至47 ％ 之间（Hoffart V, Ubrich N, Lamprecht A,et al. Microencapsulation of low molecular weight heparin into polymeric particles designed with biodegradable and nonbiodegradable polycationic polymers.[J]. Drug Deliv. 2003 Jan-Mar;10(1):1-7）；以阿拉伯胶包裹的亭扎肝素，其包裹物的微粒大部分粒径在5-20nm间，包封率>90%（Lamprecht A, Ubrich N, Maincent P. Oral low molecular weight heparin delivery by microparticles from complex coacervation.[J]. Eur J Pharm Biopharm. 2007 Nov;67(3):632-8.）。以上研究大多数包封率较低，粒径大小靶向骨髓而非体循环，制备工艺有待于改进。

公开号为CN101024086A的中国专利申请，公布了一种壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物及制剂与制备方法，利用壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的纳米/微米复合物作为载体来增加细胞对低分子肝素的摄取，利用壳聚糖及其衍生物的生物黏附性和短暂打开细胞间的紧密连接的特性进一步增加低分子肝素透过生物膜的量,通过复合物的形成提高低分子肝素的稳定性，从而提高用药的生物利用度。该技术虽然解决了肝素的带有强负电荷的问题，但是，制备工艺和制剂成分上并不合理，虽然能够解决一定的吸收、稳定性问题，但效果并不理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种配方设计合理、口服吸收好、作用时间长、包封率高、适合大规模生产的低分子肝素纳米聚合物的制备方法及其复合物。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是该低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其制备步骤是：

a、将0.4M的醋酸和0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成醋酸缓冲液；

通过调节醋酸缓冲液的pH值，使壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度；服用后，在人体肠道的碱性条件下(pH7.4左右)，药物将从复合物中充分释放。

b、将壳聚糖溶解于醋酸缓冲液中，配置成一定浓度的壳聚糖溶液，具体配制标准为：每1g壳聚糖溶解于2000ml醋酸缓冲液中；

c、将低分子肝素溶解于蒸馏水中，配置成一定浓度的低分子肝素溶液，具体配制标准为：每低分子肝素1g，溶于20ml蒸馏水；

d、在磁力搅拌器的搅拌下，将低分子肝素溶液滴加入壳聚糖溶液中，低分子肝素溶液滴加入壳聚糖溶液的体积比为1：10至10：1，，滴加完毕后，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。