[发明专利]3,12位修饰的蜀羊泉碱衍生物、其制备方法、制剂及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类经修饰的蜀羊泉碱衍生物。本发明还公开了这些蜀羊泉碱衍生物的制备方法、含有这些蜀羊泉碱衍生物的药物组合物及这类蜀羊泉碱衍生物在抗肿瘤方面的用途。

背景技术

蜀羊泉(千年不烂心、白毛藤、苦茄)，为植物茄科千年不烂心Solanum dulcamaraL.的全草，产于全国大部分地区。夏秋季采收，洗净，晒干，生用，亦用鲜品，含蜀羊泉碱、澳洲茄胺、苦茄碱及茄解碱等成分。

蜀羊泉碱(soladulcidine，1)，又称蜀羊泉次碱，是一类C27的甾体生物碱，具有抗真菌(Planta Med，1996，14：392-401)和诱导先天性颅面畸形等作用(J Nat Toxins，1990，5：25-38)。

已有文献报道了2α-蜀羊泉碱(Phytochemistry，1992，31，725～726)、15α-羟基蜀羊泉碱(Tetrahedron Lett，1965，6，1947～1952)和23-羟基蜀羊泉碱(Phytochemistry，1993，32，1607～1609)，但均未给出生物活性数据。Solalyratines A和solalyratines B为两个甾体生物碱糖苷，其苷元均为蜀羊泉碱，也未报道生物活性(Chem.Pharm.Bull.1997，45，1381-1382)。以海柯吉宁(hecogenin)为起始原料，经5步反应制备得蜀羊泉碱，其中一个化合物对人前列腺癌细胞PC-3具有较好的增殖抑制活性(IC₅₀＝4.8μmol/L)，该化合物为C3-OH位置修饰的蜀羊泉碱E环开环产物(中国药科大学学报，2010，41，693-698)。

澳洲茄胺(solasodine，2)与蜀羊泉碱结构类似，两者仅在C5，C6位上存在区别，具有抗肿瘤、抗炎等活性。澳洲茄胺是许多甾体药物的重要前体，以单体或皂苷形式广泛存在于茄属植物中。澳洲茄胺的无机酸和有机酸盐具有抗肿瘤活性(CN1552724A、CN1345728A、C1546518A)。BEC(Coramsine)为含有澳洲茄胺苷元的solamargine和solasonine的等量混合物，用于治疗恶性黑色素瘤，目前处于临床IIb期(Cncer Lett，1990，55，209～220；Cancer Lett，1990，55，221～225)。澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷对人口腔上皮癌细胞KB、人前列腺癌细胞PC3等肿瘤细胞及其耐药株具有较强的细胞毒活性(CN101974067A)。

发明内容

为寻找具有更强抗肿瘤活性的新药，本发明选取甾体生物碱类的天然产物蜀羊泉碱进行结构改造研究，从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物。通式(I)拓展了现有的蜀羊泉碱衍生物的结构特征和结构范围。

本发明要解决的技术问题是研究具有新结构类型的具有抗肿瘤活性的蜀羊泉碱衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其疾病或病症的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式(I)所示蜀羊泉碱衍生物或其可药用盐：

其中R¹代表OH、OCOR³；

R²代表XR⁴；

R³代表H、C₁-C₁₄的烷烃、C₂-C₁₄的烯烃、C₂-C₁₄的炔烃、C₅-C₈的环烷烃、苯基、苄基、萘基、联苯甲基，所述基团为非取代或Y取代；

X代表C₁-C₁₄的亚烷基；

R⁴代表H、C₁-C₁₄的烷烃、C₂-C₁₄的烯烃、C₂-C₁₄的炔烃、C₅-C₈的环烷烃、苯基、苄基、萘基、吡唑基、联苯甲基，苯甲酰基、萘甲酰基、苯磺酰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基，所述基团为非取代或Y取代；