[发明专利]6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物及其制备方法与应用。 

背景技术

肿瘤是一种常见病、多发病，癌症已经严重威胁人类的健康和生命，传统的手术，化疗和放疗等结合，成功的提高了恶性肿瘤的治愈率，但是会带来副作用以及产生耐药性。现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入，使得对肿瘤的特异性分子靶点设计出新的、副作用小、耐药性低的抗肿瘤药物成为可能。 

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTK)是细胞信号转导过程中极为重要的物质，它的过度表达会激活其下游信号通路，从而导致细胞增殖、分化、迁移，最终导致肿瘤的形成。 

针对酪氨酸激酶VEGFR为靶点的FDA批准上市药物已经出现，例如Sunitinib(2006)、Vandetanib(2011)等。临床前研究发现将酪氨酸激酶VEGFR抑制剂和PI3K抑制剂联合使用能克服副作用、耐药性，起到较好的治疗效果，因此针对酪氨酸激酶VEGFR和PI3K设计多靶点抑制剂有望得到疗效更好的药物。 

发明内容

本发明的目的是提供6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物及其制备方法。 

本发明所提供的6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺类衍生物，其结构通式如式I所示： 

(式I) 

式I中，R₁为H，或R₁为苯环上单取代或多取代的下述基团中的一种或多种：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基和氰基；R₂为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、乙基哌嗪、苄基哌嗪、对甲氧基苄基哌嗪或对氯苄基哌嗪；n为0或1或2。 

所述R₁多取代是指2，4-双取代、2，5-双取代、2，6-双取代、3，4-双取代、3，5-双取代；或者2，4，6-三取代、3，4，5-三取代；或者2，3，5，6-四取代； 

优选的，R₁为氢、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基、2，5-二氟、3，5-二氟、2，6-二氯、2，4-二氯、3，4-二氯、3，5-二-三氟甲基、3，4，5-三氟、3，4，5-三氯、2-氯-6-氟、3，5-二甲氧基、2，4，6-三甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲基、2，3，5，6-四甲基。 

上述式I所示化合物药学上可接受的盐、酯或其溶剂合物也属于本发明的保护范围。 

本发明提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤： 

1)使式III所示化合物与式IV所示化合物发生环合反应，得到式V所示化合物；然后在碱性条件下水解得到式VI化合物； 

(式III)    (式IV)    (式V)    (式VI) 

其中，式III、V、VI中R₁的定义同式I中R₁；n为0或1或2； 

2)使式VI所述化合物与式VII所示化合物在缩合剂存在下进行缩合反应，得到式I所示化合物； 

(式VII) 

其中，式VII中R₂的定义同式I中R₂。 

上述方法，步骤1)中式III所示化合物与式IV所示化合物进行环合反应的反应介质为丙酮或者四氢呋喃；所述环合反应的反应条件为加热回流，反应时间为6-8小时，具体可为8小时；所述碱性条件由1-1.5M的氢氧化钠的水-乙醇混合溶液提供，其中，水与乙醇的体积比为(2-4)∶(6-8)，优选体积比为3∶7。 

步骤2)中所述缩合剂由HOBt(1-羟基苯并三唑)、EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺盐酸盐)组成，三者摩尔比依次为1∶(1～1.5)∶(3～4)，优选摩尔比为1∶1∶3；所述缩合反应的反应温度为室温，反应时间为12-24小时；所述缩合反应的反应介质为四氢呋喃。 

本发明的再一个目的是提供式I所示的化合物或药学上可接受的盐、酯及其溶剂 合物的应用。