[发明专利]一种溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种载药微球的制备方法，具体以聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)为载体材料，包封溶菌酶的载药微球及其制备方法。

技术背景

溶菌酶(lysozyme)是一种专门作用于微生物细胞壁的水解酶，能切断肽聚糖中N-乙酰胞壁酸与N-乙酰氨基葡萄糖之间的β-1，4糖苷键之间的连接，破坏肽聚糖支架，在内部渗透压的作用下细胞胀裂，引起细菌裂解。溶菌酶在医学上具有抗菌消炎、抗病毒、增强免疫力等作用，但其半衰期短，需频繁注射给药，患者顺应性低；且其分子量大、扩散差、分配系数小，使其难以通过生物屏障及脂质膜，生物利用率低。聚(α-氰基丙烯酸酯)微球由于其具有高吸附能力、释药持续性、低毒性、优良的生物降解性和生物相容性等优点，使它非常适宜作为药物传输载体将药物传送到身体的各个组织器官。利用聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)为药物载体材料，制备粒径小于200nm的微球，既可以转运药物通过血脑屏障，又可以达到缓释的效果。中国专利CN1840184A由溶菌酶、磷脂和亲脂性稳定剂制备了溶菌酶脂质体，包封率高，缓释性能好，杀菌效果显著，但在制备过程中需用有机溶剂，对环境有一定的危害。虽然中国专利CN1425464A、CN1732962A、CN1416812A以水为分散介质、聚氰基丙烯酸烷基酯为载体材料，制备了负载胰岛素、阿霉素或丝裂霉素的载药微球，但是未见负载溶菌酶药物的聚氰基丙烯酸烷基酯载药微球。

本发明以聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)为载体材料，泊洛沙姆188(poloxamer-188)、葡聚糖70(Dextran70)或两者合用为表面活性剂，采用乳化聚合法制备溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球。包封率可达60％以上，载药率可达6.0％以上，平均粒径170nm左右，微球表面光滑，缓释性能较好，并且生产工艺简单，便于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种大小均匀、能通过血脑屏障、使溶菌酶平稳释放、生物利用度高的溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球的制备工艺。

为了实现上述目的，本发明按以下组分(质量分数)进行反应：

本发明使用的表面活性剂为泊洛沙姆188(poloxamer-188)、葡聚糖70(Dextran70)或两者合用。

本发明使用的pH值调节剂为0.1mol/L的盐酸和0.1mol/L的氢氧化钠。

本发明还提供一种上述微球的制备方法，该方法具体工艺步骤如下：

称取一定量的泊洛沙姆188(poloxamer-188)，葡聚糖70(Dextran70)或两者按一定比例加入去离子水中，待其充分溶解后，用0.1mol/L的盐酸溶液调节体系pH值在2.5左右，800r/min磁力搅拌下用注射器缓慢滴加α-氰基丙烯酸异丁酯单体，继续搅拌2～3h，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值在6.5，加入一定量的溶菌酶，室温继续搅拌3～4h后用0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，所得乳白色悬浮液离心、洗涤、真空冷冻干燥后，最终得到溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球。

本发明具有以下优点：1)药物活性成分的分解慢，活性成分释放持久；2)聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)吸附能力较强，药物吸附在微球上不易受到化学、光和微生物等因素影响而使药物分解；3)使用去离子水做溶剂，减少有机溶剂的危害；4)药物能通过血脑屏障，提高药物的生物利用度。

附图说明

图1为溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球的透射电子显微镜照片。

图2为溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球的扫描电子显微镜照片。

图3为溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)微球的粒径分布图。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明进行更详细的说明。实施例仅是对本发明的一种说明，而不构成对本发明的限制。

实施例1

称取泊洛沙姆188(poloxamer-188)0.6g加入50ml去离子水中，待其充分溶解后，用0.1mol/L的盐酸溶液调节体系pH值2.0，800r/min磁力搅拌下用注射器缓慢滴加α-氰基丙烯酸异丁酯单体0.6g，继续搅拌3h，用0.1mo l/L的氢氧化钠溶液调体系pH值6.5，加入40mg溶菌酶，室温继续搅拌3～4h后用0.45μm孔径的微孔滤膜过滤，所得乳白色悬浮液离心、洗涤、真空冷冻干燥后，最终得到溶菌酶/聚(α-氰基丙烯酸异丁酯)载药微球。