[发明专利]多官能团取代-5-乙炔基-10,11- 二氢-5H-二苯基[a,d]环庚烷-5-醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具高抗细胞程序性坏死活性的多官能团取代-5-乙炔基-10，11-二氢-5H-二苯基[a，d]环庚烷-5-醇的简便合成方法。 

背景技术

Nec-12(5-乙炔基-10，11-二氢-5H-二苯基[a，d]环庚烷-5-醇)是一类经过海量筛选新发现的具有极强抑制程序性细胞坏死的小分子化合物。最新的研究表明，虽其机理尚未完全明确，但程序性细胞坏死过程与某些重要疾病，如中风、心肌梗塞甚至老年痴呆症有关，对其机理和相关抑制剂的深入研究对于这些疾病的了解治疗及其相关药物先导化合物的开发息息相关。Nec系列化合物中，均有相当的抑制活性，Nec-12显示出优越的生理活性。但是，对于Nec-12系列的合成尚未有报导。本发明开发的炔基引入方法不但简便的合成了多种取代的此类化合物，为以后寻找出此类药物的先导化合物及药物的深入开发提供了坚实的化学基础。 

本发明的抑制剂及部分其它程序性细胞坏死抑制剂结构式如下： 

上述多取代Nec-12合成方法经SciFinder系统及其它文献检索系统检索，未发现有相关文献报导。 

文献中有5-乙炔基-10，11-二氢-5H-二苯基[a，d]环庚烷-5-醇的合成报道(Chem Ber；96；1963；1221-1228；Journal ofMedicinal Chemistry；6；1963；513-516)：用相应的10，11-二氢-5H-二苯基[a，d]环庚烷酮在氨基钠或氨基锂的存在下，低温(-40℃)下同如乙炔气体反应得到。由于此反应使用了乙炔气体作为引入试剂，强碱氨基钠或氨基锂均需现场通过金属钠或锂与低温冷却的液氨在低温条件下反应制备，扩大反应时存在一定的危险性，所以人们还希望获得更为温和的反应和方法。 

发明内容

本发明的目的还提供一种多取代-5-乙炔基-5H-二苯基[a，d]环庚烷-5-醇化合物的简便合成方法。 

本发明化合物的合成是利用具有硅保护基团的乙炔试剂(列于表一中)与丁基锂形成金属锂盐后与相应的取代二苯基环庚烷酮(化合物1)加成后形成中间体化合物2，随后脱去保护基后得到相应的炔醇化合物3。路线和方法如下： 

其中，R，R^1-4＝H、苯并基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl或Br；且R^1-4至少一个不为H。 

本发明的方法进一步描述如下： 

1)化合物2的合成 

在-78℃～室温下和有机溶剂中，硅保护基团的乙炔CH≡CPG和正丁基锂反应0.1～1小时生成形成金属锂盐，金属锂盐和化合物1反应1～8小时获得化合物2；推荐用水或氯化铵饱和溶液淬灭反应。化合物1、正丁基锂和硅保护基团的乙炔CH≡CPG的摩尔比0.9～1∶1∶1～2；所述的PG为硅基保护剂，如三甲基硅基(TMS)， 三乙基硅基(TES)，联苯基二甲基硅基(BDMS)、二甲基(1，1，2-三甲基丙基)硅基(TDS)，三异丙基硅基(TIPS)，叔丁基二甲基硅基(TBDMS)或联苯基二异丙基硅基(BDIPS)；上述的有机溶剂可以是四氢呋喃、醚、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯等。 

2)炔醇化合物3的合成 

在室温下和有机溶剂中，化合物2底物和碱或四丁基氟化铵反应0.5～10小时获得化合物3；化合物2、碱或四丁基氟化铵的摩尔比1∶1～3；有机溶剂可以是醇、四氢呋喃、醚、中文命名DMF、中文命名DMSO、丙酮、二氯甲烷、氯仿或苯等；所述的碱是一价金属的氢氧化合物或碳酸盐，如KOH、NaOH、K₂CO₃ 或Na₂CO₃。 

本发明的实验方法反应条件温和，反应时间短，产率较高。本发明采用硅基保护基保护的乙炔基锂作为乙炔基的引入试剂，具有以下优点： 

1)本方法受官能团的影响较小，适用于合成单、双、多取代的化合物的合成； 

2)反应中间体硅基保护基保护的乙炔基锂易形成，通常在正丁基锂加入后15到30分钟后即可完全转化；