[发明专利]放线菌素类化合物放线菌素V在制备抗肝癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及放线菌素类化合物放线菌素V，特别是一类源于海洋链霉菌属微生物具有抗肿瘤活性的放线菌素V在制备抗肝癌药物中的应用。

背景技术

海洋微生物由于其所处的特殊环境，如高盐度、高压、低营养、低温(特别是深海)或局部高温和无光照以及不同的生物之间的关系等等，发展出了各种独特的代谢方式，这不仅确保其在极端环境中生存，也为人类提供了在陆地微生物中难以发现的大量新颖代谢产物，其中不少具有潜在的实际应用价值。已被认为是寻找药理活性物质的新源泉。再者，海洋微生物因其易于采集和培养，且人工发酵产生的代谢产物比高等生物所含的物质更易提纯，成本更低，而且符合可持续发展的资源开发原则，所以从中筛选到的活性化合物更利于工业化生产。

自从20世纪40年代应用第一个抗肿瘤药物——氮芥成功地治疗恶性淋巴瘤以来，抗肿瘤药物的研究已取得了很大的发展。我国现代抗肿瘤药物的研制始于20世纪50年代，首先研制的就是放线菌素K，以后又合成了几种烷化剂，如N-甲酰溶肉瘤素、消瘤芥、甲氧芳芥、甘磷酰芥等。60年代以后，从我国土壤中陆续分离提取的更生霉素(新福霉素)、平阳霉素、博安霉素等也进入临床。这里所提及的放线菌素K和更生霉素均属于放线菌素类制剂，其主要成分即为放线菌素D。放线菌素类制剂是由许多结构近似的色多肽类物质所组成。各种放线菌素均有相同的杂环部分发色基团和由不同氨基酸构成的多肽部分。迄今发现的放线菌素至少有50种以上，而主要只有放线菌素D(Actinomycin C1，Dactionmycin或Cosmegen)在发挥临床应用价值。放线菌素D发现于上世纪中期，是从Str.parvullus培养液中提取的一种多肽抗生素；1957年我国上海药物所从广西桂林土壤中分离出的Str.melanochromogenes No.1779培养液中提取的一种抗生素，被定名为更生霉素，实验证明两者理化性质完全相同。已于上个世纪60年代在我国进入临床使用。

放线菌素D属DNA嵌合类抗癌药，抗肿瘤的主要机理是放线菌素D能插入DNA的双螺旋链，通过与模板DNA结合形成复合物，改变DNA的模板性质，抑制DNA和mRNA的合成，进而抑制蛋白质的合成而抑制肿瘤细胞生长。但是药理学研究表明放线菌素D在体内代谢缓慢，在宿主细胞核内容易产生积累，导致其毒性较大，限制了它在临床上的使用。另外放线菌素D对增殖期细胞的毒性与非增值细胞毒性的差别说明其选择性的毒性并未完全由RNA的合成被普遍的抑制而引起的，其更加深入的抗肿瘤活性机理还有待深入研究。故寻找新型放线菌素类制剂或对放线菌素D结构进行改造，以降低其毒性，提高其抗肿瘤活性是开发高效低毒放线菌素类抗肿瘤制剂的目标。

发明内容

为克服上述技术缺陷，本发明提供了放线菌素类化合物放线菌素V在制备抗肝癌药物中的应用。

所述抗肝癌的药物组合物中含有放线菌素V，所述放线菌素V具有如下结构：

所述放线菌素V的分子量为1268。

本发明的放线菌素类化合物放线菌素V(ActV)来源于海洋红树林内生真菌。发明人由南海海洋链霉菌Streptomyces zhapoensis H41-26的发酵培养物的乙酸乙酯粗提物中分离得到化合物ActV，该菌株由广东省农业科学院植物保护研究所从广东省阳江市西南端海陵岛闸坡的海泥中分离得到。ActV的分子量为1268，纯度为＝96％。尽管ActV曾以少量的形式与ActD一起从陆地放线菌被分离得到，但以ActV为优势产物从海洋放线菌分离出来还是第一次。其结构运用核磁共振(H-NMR，13C-NMR，HSQC，HMBC)、高分辨质谱(ESI-MS)等现代波谱技术进行鉴定，并与现有文献报道的图谱进行对照确认。

优选的，所述抗肝癌的药物为肝癌化疗药物。

该药用可以是药物上可接受的任意一种剂型。包括具有适当组成的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂)等或液体(溶液剂、混悬剂或乳剂)或者口服、局部给药或肠胃外给药，它们可以包含所述纯化合物或者与任何载体或其它药理学活性化合物相结合。当进行肠胃外给药时，需要对这些组合物进行灭菌处理。

本发明化合物或组合物的给药可以通过任何适当的方法进行，如静脉输注、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。优选输注时间最多为48小时。包含本发明化合物的药用组合物可以通过以缓释配方中的脂质体或毫微球包囊方式或通过其它标准传递方式进行给药。