[发明专利]甲磺酸加贝酯及其衍生物在消除胆结石及治疗胆结石并发症中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一组化学物质，具体讲，涉及甲磺酸加贝酯及其衍生物在消除胆结石及治疗胆结石并发症中的应用。

背景技术

胆结石主要由胆固醇形成，常见的还有胆红素钙结石，或两种混合型结石。形成部位在胆囊、肝管或胆总管。大部分胆结石不引起任何症状。但少部分人的胆结石可引起胆绞痛、胆管痛、胆囊或胆管炎症。胆结石阻塞胆胰管还可引起急性胰腺炎。上述症状若不及时处理，均可能危及生命。常规治疗方法是抗菌、消炎，并通过手术取石治疗。手术治疗方法危险性高，痛苦大，但又是必须的。同时还存在复发的可能。

本发明所述的甲磺酸加贝酯(Gabexate mesilate)是一种丝氨酸蛋白分解酶抑制剂，化学名为对-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐，结构式如下图。经国内外研究证明，甲磺酸加贝酯可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶，减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善[Yoshiharu M.Antiproteasesin the Treatment of Chronic Pancreatitis.JOP.JPancreas(Online)2007；8(4 Suppl.)：533-537.Tsujino T，et al.Antiproteases in Preventing Post-ERCP Acute Pancreatitis.JOP.J Pancreas(Online)2007；8(4 Suppl.)：509-517.纪磷，等。加贝酯预防逆行性胰胆管造影术后急性胰腺炎的临床观察。胰腺病学，2007；7(1)：43-44]。也有研究发现甲磺酸加贝酯对狗和金黄地鼠胆囊、Oddi括约肌的收缩有明显抑制作用，但其作用机制尚不确定。[倪泉兴，等。加贝酯对金黄地鼠胆囊及Oddi括约肌收缩的影响。胰腺病学.2002；2(4)：253-254.孙宏治，等。加贝酯对犬胰腺移植后0ddi括约肌及外分泌功能的影响。2006；6(4)：219-222]。其用于制备治疗急性轻型(水肿型)胰腺炎和辅助治疗急性出血坏死型胰腺炎的药剂已有报道，但该化合物及其衍生物在在制备消除胆结石及治疗胆结石并发症的药物中的应用未见报道。

鉴于，目前临床上缺乏消除胆结石及治疗胆结石并发症的有效治疗药物，因此，本领域迫切需要开发新的有效溶解胆结石和促进胆结石排出的治疗药物。

甲磺酸加贝酯结构式：

分子式：C₁₆H₂₃N₃O₄·CH₄O₃S或C₁₇H₂₇N₃O₇S  分子量：417.48  CAS号：56974-61-9

发明内容

本发明的目的是提供甲磺酸加贝酯及其衍生物的新用途，即在消除人体胆结石及治疗胆结石并发症中的应用。

本发明提供了一种加贝酯及其药学上可接受的盐的用途，它被用于制备消除人体胆结石及治疗胆结石并发症的药物。

在另一个优选例中，所述药物的剂型是注射剂、片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂、悬浮液、糖浆、酏剂。

在另一个优选例中，所述药物以口服、静推或静滴方式或胆道内局部灌注方式给药。

在另一个优选例中，所述药物以5-20mg/Kg体重给药。

具体实施方式

本发明结果研究发现，加贝酯及其衍生物可以通过扩张胆结石患者Oddi括约肌或抑制Oddi括约肌收缩的方式，将胆囊、肝管或胆总管内的结石排入十二指肠，还可通过软化或溶化胆结石患者胆结石的方式，消除已形成的胆结石，以消除胆结石引起的各种症状或并发症。此外，动物实验和作用机制研究表明，加贝酯及其衍生物可以增加高胆固醇血症家兔模型Oddi括约肌组织一氧化氮(NO)含量，抑制动物平滑肌细胞增殖和收缩。

本发明的优点在于，胆结石患者可以不再应用有创伤性的手术治疗方法，来消除胆结石，以治愈胆结石引起的症状或并发症。同时还可以通过预防性的应用，减少结石症状或并发症的发生或复发。

活性成分

如本文所用，术语“本发明化合物”或“活性成分”指加贝酯。加贝酯可以是用化学合成方法获得的化合物。