[发明专利]一种索菲布韦合成工艺

摘要

本发明涉及一种索菲布韦合成工艺，对传统的索菲布韦合成工艺进行了优化和改进，以1‑（（2R，3R，4R，5R）‑3‑氟‑4‑羟基‑5‑（羟甲基）‑3‑甲基四氢呋喃‑2‑基）嘧啶‑2,4（1H，3H）‑二酮以及异丙基（S）‑（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）‑L‑丙氨酸为原料，分批加入叔丁基氯化镁得到反应物，反应物经盐酸乙酸乙酯淬灭减压浓缩后用乙酸乙酯溶解、盐酸洗涤、碳酸氢钠调节反应体系pH后，减压蒸馏、甲叔醚置换后使用硅胶吸附，再用二氯甲烷结晶，后过滤、洗涤、干燥，得到白色粉末索菲布韦。本发明的索菲布韦合成工艺具有降低成本、节能环保，所得到的索菲布韦收率高达90%。

主权项

1.一种索菲布韦合成工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：（1）氮气保护下，向反应釜中依次加入式1的化合物 1‑（（2R，3R，4R，5R）‑3‑氟‑4‑羟基‑5‑（羟甲基）‑3‑甲基四氢呋喃‑2‑基）嘧啶‑2,4（1H，3H）‑二酮、无水氯化锂及四氢呋喃，冷却并保持在0~5℃，搅拌下滴加叔丁基氯化镁，滴完于0~5℃进行搅拌，后冷却并保持在‑10~‑5℃，搅拌下滴加式2化合物异丙基（S）‑（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）‑L‑丙氨酸的四氢呋喃溶液，滴完于‑10~‑5℃进行搅拌反应，然后补加叔丁基氯化镁，继续保温反应，直至HPLC检测原料1‑（（2R，3R，4R，5R）‑3‑氟‑4‑羟基‑5‑（羟甲基）‑3‑甲基四氢呋喃‑2‑基）嘧啶‑2,4（1H，3H）‑二酮的含量小于2.5%，得到反应液；（2）将步骤（1）得到的反应液用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7~8，有机相减压浓缩除去四氢呋喃，后加入乙酸乙酯溶清，有机相依次用稀盐酸洗涤，用碳酸氢钠水溶液调节体pH=6.5~7.5，分去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入甲基叔丁基醚溶清；（3）将步骤（2）溶清的溶液倒入预铺好的硅胶柱上，依次用乙酸乙酯/正庚烷混合液以及乙酸乙酯冲洗，收集乙酸乙酯部分；（4）将步骤（3）所得乙酸乙酯部分减压浓缩除去乙酸乙酯，冷却至内温35~40℃，加入二氯甲烷溶清得到均相溶液，搅拌析晶后，程序降温至0~5℃并在0~5℃保温搅拌后过滤，冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼真空干燥至干燥失重<0.5%，得到白色粉末产品。