[发明专利]抑制SSAO/VAP-1的胺类化合物及其用途

摘要

本发明涉及一种作为氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)和/或血管黏附蛋白‑1(VAP‑1)抑制剂的胺类化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明所述的化合物或药物组合物可用于治疗炎症和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。

主权项

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，Y为‑CH₂‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)₂‑或‑C(＝O)‑；Z为‑N(R⁵)‑或‑N＝；X为‑N＝或‑C(R⁷)‑；L为‑O‑、‑S‑或‑NH‑；环Cy为5‑8个原子组成的杂环或5‑8个原子组成的杂芳环；各R⁶独立地为H；R⁵为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、＝O、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、‑SR^e、‑S(＝O)₂R^e、‑S(＝O)R^e、‑S(＝O)₂NR^cR^d、‑NR^fC(＝O)R^a、‑NR^fS(＝O)₂R^e、‑NR^cR^d、‑OR^b、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^bO‑C(＝O)‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑8环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑8环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、‑OR^b、‑NR^cR^d、‑C(＝O)OR^b、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、3‑8个原子组成的杂环基、C_6‑10芳基、5‑10个原子组成的杂芳基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基或C_1‑6卤代烷氧基；所述C_1‑6烷基和C_6‑10芳基各自独立地被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO₂、‑OR^b、‑NR^cR^d、‑C(＝O)OR^b、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、3‑8个原子组成的杂环基、5‑10个原子组成的杂芳基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基或C_1‑6卤代烷氧基；R⁸和R⁹各自独立地为H、D、Br、I、CN、NO₂、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、‑OH、NH₂、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、C_3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基、C_6‑10芳基或5‑8个原子组成的杂芳基，其中所述C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、C_3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基、C_6‑10芳基和5‑8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、‑OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基或C_1‑6卤代烷氧基；R⁷为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、‑OH、NH₂、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、C_3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基、C_6‑10芳基或5‑8个原子组成的杂芳基，其中所述C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、C_3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基、C_6‑10芳基和5‑8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、‑OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基或C_1‑6卤代烷氧基；R¹为H、D、F、Cl、Br、I、C_1‑6烷基、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)R^a、‑OC(＝O)R^a、‑OC(＝O)OR^b、‑NR^fC(＝O)R^a、‑NR^fS(＝O)₂R^e、‑C(＝O)NR^cR^d、‑S(＝O)₂NR^cR^d、‑S(＝O)₂R^e、‑SR^e或‑S(＝O)R^e，其中，所述C_1‑6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、‑OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基或C_1‑6卤代烷氧基；R²为F、Cl、Br、I、C_1‑6烷基、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)R^a、‑OC(＝O)R^a、‑OC(＝O)OR^b、‑NR^fC(＝O)R^a、‑NR^fS(＝O)₂R^e、‑C(＝O)NR^cR^d、‑S(＝O)₂NR^cR^d、‑S(＝O)₂R^e、‑SR^e或‑S(＝O)R^e，其中，所述C_1‑6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、‑OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基或C_1‑6卤代烷氧基；R³和R⁴各自独立地为H、D、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑6环烷基、3‑6个原子组成的杂环基、C_6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基或其中所述C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑6环烷基、3‑6个原子组成的杂环基、C_6‑10芳基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、‑OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基；或R³、R⁴和与它们相连的氮原子一起，形成3‑6个原子组成的杂环或5‑6个原子组成的杂芳环，其中所述3‑6个原子组成的杂环和5‑6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、‑OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基；各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f独立地为H、D、‑OH、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑6个原子组成的杂环基、(3‑6个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或(5‑6个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑6个原子组成的杂环基、(3‑6个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和(5‑6个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、‑OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基；或R^c、R^d和与它们相连的氮原子一起，形成3‑6个原子组成的杂环或5‑6个原子组成的杂芳环，其中所述3‑6个原子组成的杂环和5‑6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、‑OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基；n为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3或4；其中，所述化合物不包括以下化合物：6‑[(E)‑2‑(氨甲基)‑3‑氟‑烯丙氧基]‑3,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑1‑酮、6‑[(Z)‑2‑(氨甲基)‑3‑氟‑烯丙氧基]‑3,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑1‑酮、7‑[(E)‑2‑(氨甲基)‑3‑氟‑烯丙氧基]‑3,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑1‑酮、7‑[(Z)‑2‑(氨甲基)‑3‑氟‑烯丙氧基]‑3,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑1‑酮、5‑[(Z)‑2‑(氨甲基)‑3‑氟‑烯丙氧基]异吲哚啉‑1‑酮、5‑[(E)‑2‑(氨甲基)‑3‑氟‑烯丙氧基]异吲哚啉‑1‑酮、7‑[(E)‑2‑(氨甲基)‑3‑氟‑烯丙氧基]‑2,3,4,5‑四氢‑2‑苯并氮杂卓‑1‑酮和7‑[(Z)‑2‑(氨甲基)‑3‑氟‑烯丙氧基]‑2,3,4,5‑四氢‑2‑苯并氮杂卓‑1‑酮。