[发明专利]一种依鲁替尼的制备方法

摘要

本发明涉及医药加工技术领域，且公开了一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：将需要制备依鲁替尼的材料依次准备好，3‑氨基哌啶化合物、D‑焦谷氨酸、4‑苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、丙烯酰氯和环化剂，将3‑氨基哌啶化合物与拆分试剂D‑焦谷氨酸放在放有无水乙醇的反应釜中，发生回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R‑3‑氨基哌啶焦谷氨酸盐。该依鲁替尼的制备方法，通过以上材料进行制作依鲁替尼，制作的过程中反应更加的温和，不会出现反应较剧烈而造成危险的情况，且此种放置制作操作更加的简单，合成路线便捷、成本低廉、便于纯化、对环境友好和产品光学纯度高且适合工业化生产的优点。

主权项

1.一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将需要制备依鲁替尼的材料依次准备好，3‑氨基哌啶化合物、D‑焦谷氨酸、4‑苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、丙烯酰氯和环化剂；2)将3‑氨基哌啶化合物与拆分试剂D‑焦谷氨酸放在放有无水乙醇的反应釜中，发生回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R‑3‑氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R‑3‑氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)2O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R‑3‑氨基哌啶中间体，将R‑3‑氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO2和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，三十分钟后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物；3)将亚硝基化合物溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和碳酸钠溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置和分层，倒出下层水相，有机相再用饱和碳酸钠溶液清洗一次，最后用饱和氯化钠溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于0‑30℃搅拌反应0.5h得到3R‑肼基‑1‑哌啶化合物；4)将3R‑肼基‑1‑哌啶化合物放入到盛有4‑苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物的反应釜中，发生吡唑环化反应得到(R)‑5‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑‑4‑甲腈化合物；5)在氮气保护下将(R)‑5‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑‑4‑甲腈化合物加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于60‑180℃发生反应，TLC检测反应完全后加入饱和氯化钠溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物；6)最后将制得的依鲁替尼进行密封保存处理。