[发明专利]一种哌尼诺安衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一类哌尼诺安衍生物,或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及包含该化合物的药物组合物。本发明还公开了这类化合物及其药物组合物作为药物,尤其是作为具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物的用途。

主权项

1.一种式I, II结构的哌尼诺安衍生物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于式I, II化合物具有如下结构：,式I中当R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₈为H时, R₅不能为H和CH₃; “”为单键或不存在; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈的定义如下所示：各R1, R2, R3, R4可以相同或不同, 各自独立的为氢, 氘, 卤素, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基酰基, 羟基烷氧基, 羟基烷氨基, 羟基烷酰基, 卤代烷氧基, 卤代烷氨基, 卤代烷酰基, 氨基烷氧基, 环烷基, 环烷基氧基, 环烷基氨基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷氧基, 烯基烷氨基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷氧基, 炔基烷氨基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳氧基, 芳酰基, 芳氨基, 芳基烷氧基, 芳基烷氨基, 杂芳基, 杂芳氧基, 杂芳酰基, 杂芳氨基, 杂芳基烷氧基, 杂芳基烷氨基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基氧基, 杂环基氨基, 杂环基酰基, 杂环基烷氧基, 杂环基烷氨基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷氧基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基脂肪族, 稠合杂双环基脂肪族, 稠合双环基氧基, 稠合杂双环基氧基, 稠合双环基氨基, 稠合杂双环基氨基, 稠合双环基烷氧基, 稠合杂双环基烷氧基, 稠合双环基烷氨基, 稠合杂双环基烷氨基, 稠合双环基氧基烷氧基, 稠合杂双环基氧基烷氧基, 稠合双环基氨基烷氧基, 稠合杂双环基氨基烷氧基, 稠合双环基‑C(=O)‑, 稠合双环基‑C(=O)O‑, 稠合杂双环基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)O‑, 稠合双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合双环基‑C(=O)N(R9)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)N(R9)‑, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基氧基, 螺杂双环基氧基, 螺双环基氨基, 螺杂双环基氨基, 螺双环基烷氧基, 螺杂双环基烷氧基, 螺双环基烷氨基, 螺杂双环基烷氨基, 螺双环基氧基烷氧基, 螺杂双环基氧基烷氧基, 螺双环基氨基烷氧基, 螺杂双环基氨基烷氧基, 螺双环基‑C(=O)‑, 螺双环基‑C(=O)O‑, 螺杂双环基‑C(=O)‑, 螺杂双环基‑C(=O)O‑, 螺双环基氨基‑C(=O)‑, 螺杂双环基氨基‑C(=O)‑, 螺双环基‑C(=O)N(R9)‑, 螺杂双环基‑C(=O)N(R9)‑, R10R9N‑, ‑C(=O)NR9R10, ‑OC(=O)NR9R10, ‑OC(=O)OR9, ‑N(R9)C(=O)NR9R10, ‑N(R9)C(=O)OR10, ‑N(R9)C(=O)‑R10, R9R10N‑S(=O)t‑, R9S(=O)t‑, R9S(=O)tN(R10)‑, R10R9N‑烷基, R9S(=O)t‑烷基, R10R9N‑C(=O)‑烷基, R10R9N‑烷氧基, R9S(=O)t‑烷氧基, R9R10N‑C(=O)‑烷氧基,芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 其中G是O, S, NR11, S(=O), S(=O)2,C(=O), ‑C(=O)N(R9)‑, ‑OC(=O)N(R9)‑, ‑OC(=O)‑, ‑N(R9)C(=O)N(R9)‑, ‑(R9)N‑S(=O)t‑, ‑OS(=O)t‑, 或‑OS(=O)tN(R9)‑；t是l或2；p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4；或者其中芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;R5可以相同或不同, 各自独立的为氢, 烷基, 卤代烷基, 烷基酰基, 羟基烷酰基, 卤代烷酰基, 环烷基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳酰基, 杂芳基, 杂芳酰基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基酰基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)‑, 稠合双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基氨基‑C(=O)‑, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基‑C(=O)‑, 螺杂双环基‑C(=O)‑, 螺双环基氨基‑C(=O)‑, 螺杂双环基氨基‑C(=O)‑, ‑C(=O)NR9R10, ‑OC(=O)NR9R10, ‑OC(=O)OR9, R9R10N‑S(=O)t‑, R9S(=O)t‑, R9S(=O)tN(R10)‑, R10R9N‑烷基, R9S(=O)t‑烷基, R9R10N‑C(=O)‑烷基, R10R9N‑烷氧基, R9S(=O)t‑烷氧基, R9R10N‑C(=O)‑烷氧基, 芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 其中G是O, S, NR11, S(=O), S(=O)2,C(=O), ‑C(=O)N(R9)‑, ‑OC(=O)N(R9)‑, ‑OC(=O)‑, ‑(R9)N‑S(=O)t‑, ‑OS(=O)t‑, 或‑OS(=O)tN(R9)‑；t是l或2；p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4；或者其中芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;各R6, R7, R8可以相同或不同, 各自独立的为氢, 氘, 卤素, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基酰基, 羟基烷氧基, 羟基烷氨基, 羟基烷酰基, 卤代烷氧基, 卤代烷氨基, 卤代烷酰基, 氨基烷氧基, 环烷基, 环烷基氧基, 环烷基氨基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷氧基, 烯基烷氨基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷氧基, 炔基烷氨基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳氧基, 芳酰基, 芳氨基, 芳基烷氧基, 芳基烷氨基, 杂芳基, 杂芳氧基, 杂芳酰基, 杂芳氨基, 杂芳基烷氧基, 杂芳基烷氨基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基氧基, 杂环基氨基, 杂环基酰基, 杂环基烷氧基, 杂环基烷氨基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷氧基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基脂肪族, 稠合杂双环基脂肪族, 稠合双环基氧基, 稠合杂双环基氧基, 稠合双环基氨基, 稠合杂双环基氨基, 稠合双环基烷氧基, 稠合杂双环基烷氧基, 稠合双环基烷氨基, 稠合杂双环基烷氨基, 稠合双环基氧基烷氧基, 稠合杂双环基氧基烷氧基, 稠合双环基氨基烷氧基, 稠合杂双环基氨基烷氧基, 稠合双环基‑C(=O)‑, 稠合双环基‑C(=O)O‑, 稠合杂双环基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)O‑, 稠合双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合双环基‑C(=O)N(R9)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)N(R9)‑, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基氧基, 螺杂双环基氧基, 螺双环基氨基, 螺杂双环基氨基, 螺双环基烷氧基, 螺杂双环基烷氧基, 螺双环基烷氨基, 螺杂双环基烷氨基, 螺双环基氧基烷氧基, 螺杂双环基氧基烷氧基, 螺双环基氨基烷氧基, 螺杂双环基氨基烷氧基, 螺双环基‑C(=O)‑, 螺双环基‑C(=O)O‑, 螺杂双环基‑C(=O)‑, 螺杂双环基‑C(=O)O‑, 螺双环基氨基‑C(=O)‑, 螺杂双环基氨基‑C(=O)‑, 螺双环基‑C(=O)N(R9)‑, 螺杂双环基‑C(=O)N(R9)‑, R10R9N‑, ‑C(=O)NR9R10, ‑OC(=O)NR9R10, ‑OC(=O)OR9, ‑N(R9)C(=O)NR9R10, ‑N(R9)C(=O)OR10, ‑N(R9)C(=O)‑R10, R9R10N‑S(=O)t‑, R9S(=O)t‑, R9S(=O)tN(R10)‑, R10R9N‑烷基, R9S(=O)t‑烷基, R10R9N‑C(=O)‑烷基, R10R9N‑烷氧基, R9S(=O)t‑烷氧基, R9R10N‑C(=O)‑烷氧基,芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 其中G是O, S, NR11, S(=O), S(=O)2,C(=O), ‑C(=O)N(R9)‑, ‑OC(=O)N(R9)‑, ‑OC(=O)‑, ‑N(R9)C(=O)N(R9)‑, ‑(R9)N‑S(=O)t‑, ‑OS(=O)t‑, 或‑OS(=O)tN(R9)‑；t是l或2；p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4；或者其中芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;R11可以相同或不同, 各自独立地为氢, R10R9NC(=O)‑, R10OC(=O)‑, R10C(=O)‑, R10R9NS(=O)‑, R10OS(=O)‑, R10S(=O)‑, R10R9NS(=O)2‑, R10OS(=O)2‑, R10S(=O)2‑, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族, 杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或碳环基;各R10和R9独立地为氢, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族, 杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或环烷基；当R10和R9连在同一个氮原子上时, R10, R9和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3‑8元环, 稠合双环或螺双环; 上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1‑5个杂原子;上述R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11基团可任被羟基, 羟甲基, 羧基, 乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基, 环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素, 硝基, 氨基, 叠氮基（‑N3）, 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基（‑Boc）, 羰基（‑C=O）, 氧代（=O）, 硫代（=S）, 磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代。