[发明专利]一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法

摘要

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法。具体方法是：将聚乙二醇与顺乌头酸酐修饰的多柔比星反应生成两亲性的嵌段共聚物，形成以抗癌药物多柔比星为疏水性链段，以聚乙二醇为亲水性链段的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡。这种纳米胶束或囊泡以抗癌药物为疏水链段，因而具有较高的载药量，同时，顺式乌头酸酐对酸敏感，故制得的纳米胶束或囊泡具有pH响应性，适用于肿瘤治疗领域，可提高化疗效率，减少抗癌药物对正常组织的毒副作用。

主权项

1.一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法，其特征在于具体步骤如下：(1) 将聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐按摩尔比为1：(1~2)的比例溶解在四氢呋喃中，75℃回流12~48小时后，在沉淀剂A中沉淀2~3次，过滤，滤饼真空干燥至恒重，得到端羧基修饰的聚乙二醇；(2) 将季戊四醇、催化剂4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺按摩尔比为1.3：4：0.3的比例溶解在溶剂B中，配成季戊四醇溶液；再将步骤(1)得到的端羧基修饰的聚乙二醇溶解在溶剂B中，并以极缓慢的速度滴加到所述季戊四醇溶液中，充分搅拌2~3天；在沉淀剂A中沉淀2~3次，过滤，滤饼真空干燥至恒重，得到三羟基修饰的聚乙二醇；(3) 将盐酸多柔比星溶于去离子水中配成3.33-6.66g/L的盐酸多柔比星水溶液，再将顺式乌头酸酐溶于二氧六环中配成5-10g/L的溶液，并逐滴滴加到盐酸多柔比星水溶液中，搅拌，期间以0.5M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为8.4-8.6；反应24小时，1mol/L的盐酸酸化至有沉淀产生，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，干燥，得到羧酸修饰的多柔比星；(4) 将步骤(3)所得羧酸修饰的多柔比星、催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶溶于10mL无水二甲基亚砜中，搅拌形成多柔比星溶液；再将步骤(2)所得的三羟基修饰的聚乙二醇溶于5mL无水二甲基亚砜中，并逐滴滴加到所述羧酸修饰的多柔比星溶液中，避光反应24小时；羧酸修饰的多柔比星、三羟基修饰的多柔比星、催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶摩尔比为1：4：3：0.3；用3.5KDa的透析袋透析2~3天，冷冻干燥，得到两亲性嵌段共聚物；(5) 将步骤(4)所得的两亲性嵌段共聚物溶于二甲基亚砜中，在超声条件下逐滴滴入去离子水中，透析2~3天后，即得聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡。