[发明专利]一种制备一枝蒿酮酸的方法

摘要

本发明属药物合成技术领域，涉及一种制备一枝蒿酮酸的方法，该方法实现了一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)的首次不对称合成。所述方法具有发散式合成特点，可通过分别改变中间体片段，得到多个一枝蒿酮酸的衍生物，为筛选具有更好生物活性的化合物提供了一种方法。通过对所述一枝蒿酮酸的全合成，并与天然分离的一枝蒿酮酸样品进行旋光、核磁数据及HPLC对照，将其结构由(5S,8S,8aS)矫正成(5R,8S,8aS)，证实所述一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid)与具有Pechueloic acid相同的化学结构和立体构型。

主权项

1.一种制备一枝蒿酮酸的方法，其合成路线如下所述：化合物1(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)的合成路线所述的化合物一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)的制备方法包括步骤1‑18：步骤1：化合物3，三苯基磷，单质碘和吡唑、吡咯、吡啶、N‑甲基吗啉(NMM)或咪唑在四氢呋喃中，反应2‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物4；步骤2：将化合物4，化合物5和二碘化钐在叔丁醇、水、HMPA或DMPU存在下，‑55℃到室温反应8‑24个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物6；步骤3：化合物6和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)的二氯甲烷溶液中，加入吡啶、4‑二甲氨基吡啶(DMAP)、2,6‑二甲基吡啶(2,6‑lutidine)或咪唑，反应1‑3个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物7；步骤4：化合物7和HF的四氢呋喃溶液中，加入吡啶、4‑二甲氨基吡啶(DMAP)或2,6‑二甲基吡啶(2,6‑lutidine)，反应12‑24个小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8；步骤5：化合物8和一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物9；所述的氧化剂是指Swern氧化剂(二甲基亚砜/草酰氯)、戴斯‑马丁氧化剂(DMP)、2‑碘酰基苯甲酸(IBX)或过钌酸四丙胺盐(TPAP)；步骤6：化合物9和三甲基硅甲基锂在四氢呋喃溶液中反应1‑6个小时，经萃取、浓缩得到中间体醇，不经纯化，将该醇溶于四氢呋喃中，加入一种碱，反应2‑4个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物10；所述的碱是指叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或六甲基硅基氨基钠；步骤7：将化合物10溶于四氢呋喃中，加入对甲苯磺酸、樟脑磺酸、氟化氢或四丁基氟化铵，反应3‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物11；步骤8：化合物11和Swern氧化剂(二甲基亚砜/草酰氯)、戴斯‑马丁氧化剂(DMP)、2‑碘酰基苯甲酸(IBX)或过钌酸四丙胺盐(TPAP)在二氯甲烷中反应0.5‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物12；步骤9：将化合物12溶于二氯甲烷中，氩气保护下加入烯烃复分解催化剂Grubbs 1代、Grubbs 2代或Hoveyda‑Grubbs催化剂，反应4‑12个小时，直接浓缩、纯化得到化合物13；步骤10：化合物13在氩气保护下加入氢化催化剂二氧化铂、5％钯碳、10％钯碳或氢氧化钯，小心加入溶剂甲醇、乙醇或乙酸乙酯，将氩气置换为氢气，反应2‑8个小时，直接浓缩、纯化得到化合物14；步骤11：化合物14的四氢呋喃中，加入氢化钠、六甲基硅基氨基钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，反应3‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物15；步骤12：化合物15在一种酸条件下，反应8‑24个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物16；所述的酸是指盐酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或80％乙酸；步骤13：化合物16的N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或四氢呋喃溶液中，加入叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，反应12‑48小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物17；步骤14：化合物17和Swern氧化剂(二甲基亚砜/草酰氯)、戴斯‑马丁氧化剂(DMP)、2‑碘酰基苯甲酸(IBX)、过钌酸四丙胺盐(TPAP)或CrO₃‑3,5‑DMP在二氯甲烷溶液中，反应0.5‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物18；步骤15：将化合物18溶于四氢呋喃中，加入甲基三苯基溴化磷和一种碱的四氢呋喃溶液，反应2‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物19；所述的碱是指氢化钠、六甲基硅基氨基钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；步骤16：将化合物19溶于四氢呋喃中，加入对甲苯磺酸、樟脑磺酸、氟化氢或四丁基氟化铵，反应3‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物20；步骤17：化合物20和一种氧化剂在二氯甲烷溶液中，反应0.5‑12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物21；所述的氧化剂是指Swern氧化剂(二甲基亚砜/草酰氯)、戴斯‑马丁氧化剂(DMP)、2‑碘酰基苯甲酸(IBX)、过钌酸四丙胺盐(TPAP)或CrO₃‑3,5‑DMP；步骤18：化合物21的一种有机溶剂中，加入亚氯酸钠，磷酸二氢钾，异戊二烯和水，反应1‑8个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物1(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)；所述的有机溶剂是指叔丁醇、乙腈、四氯化碳、丙酮、乙醇或甲醇。