[发明专利]一种普乐沙福杂质的制备方法

摘要

本发明公开了一种普乐沙福杂质的制备方法，属于药物合成领域，能够得到纯度可达到99.16%的产物，工艺设计简单，可操作性强，可实现工业化生产。本发明以1,4,8,11‑四氮杂环十四烷为原料，通过七步反应，实现普乐沙福杂质的合成，本发明制备得到的普乐沙福杂质，对普乐沙福进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。

主权项

1.一种普乐沙福杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)取1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于极性非质子溶剂中，加入2～3当量的三乙胺和1.5～2当量对甲苯磺酰氯，在20～80℃下搅拌5～10小时，反应得化合物IV，结构式如下：/n /n(2)取1,4,8,11-四氮杂环十四烷溶于甲醇中，加入0.5～1当量有机碱和2～3当量三氟乙酸乙酯，在0～50℃搅拌5～10小时，反应液旋干经色谱柱纯化得到化合物III，结构式如下：/n /n(3)将所述化合物III溶于非质子溶剂中，加1～5当量化合物V，反应加热至50～120℃，搅拌1小时，处理纯化得到化合物VI，结构式如下：/n /n(4)将所述化合物IV和化合物VI溶于非质子溶剂中，加入2～3当量K₂CO₃，在50～120℃下反应5～10小时，处理纯化得到化合物VII，结构式如下：/n /n(5)将所述化合物VII溶于甲醇中，冰浴下加入质子酸，加热至50～100℃并搅拌5～10小时，冰浴下用饱和碳酸氢钠调节pH为8～9，用二氯甲烷萃取旋干得到化合物VIII，结构式如下：/n /n(6)将10～20当量萘和20～50当量金属钠室温下混合搅拌，将所述搅拌后的反应液加入到所述化合物VIII的非质子溶剂的溶液中，在-78℃反应5～10小时，萃取提纯得化合物IX，结构式如下：/n /n(7)将所述化合物IX溶于质子溶剂中，加入浓盐酸，逐渐析出大量白色固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤后得到化合物X，结构式如下：/n /n